Role of alpha-synuclein in presynaptic dopamine neurotransmission in the striatum, Dissertations in Health Sciences 181

Alfasynukleiinin rooli striatumin dopamiinihermovälityksessä\n\nVäitös farmakologian alalta\n\nVäittelijä: MSc Heramb Chadchankar\n\nAika ja paikka: 6.9.2013 klo 12, Canthia L3, Kuopio\n\nDopamiini on keskeinen hermovälittäjäaine, joka säätelee monia elintärkeitä toimintoja, kuten liikeaktiivisuutta, motivaatiota, ajatustoimintoja ja toiminnanohjausta, oppimista ja muistia, seksuaalikäyttäytymistä ja kipua. Dopamiinihermovälityksen häiriö voi johtaa invalidisoiviin hermoston rappeumasairauksiin, kuten Parkinsonin tautiin, tai psykiatrisiin sairauksiin, kuten aineriippuvuuteen, tarkkaavaisuus-yliaktiivisuushäiriöön (ADHD) ja skitsofreniaan.\n\nPresynaptinen proteiini, alfasynukleiini, on ollut erityisen huomion kohteena 1990-luvun loppupuoliskolta lähtien, jolloin se liitettiin Parkinsonin tautiin ja alkoholiriippuvuuteen. Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että alfasynukleiini säätelee useita dopamiinihermovälityksen keskeisiä tapahtumia, kuten synteesiä, vapautumista, välittäjäainerakkuloiden järjestäytymistä ja hermoyhteyksien muovautuvuutta. Kaikesta huolimatta alfasynukleiinin tarkka merkitys elimistön toiminnassa ja sairauksien kehittymisessä tunnetaan vielä varsin huonosti.\n\nVäitöstutkimuksen tarkoitus oli selvittää alfasynukleiinin merkitystä nimenomaan striatumin eli aivojuovion dopamiinihermotuksessa, sillä striatumilla on keskeinen merkitys dopamiinijärjestelmän häiriöihin liittyvissä sairauksissa. Kokeissa käytettiin villityyppisten hiirten lisäksi kahta mutanttihiirilinjaa, joilta puuttui alfasynukleiinia koodaava geenialue. Sähköärsytyksellä aikaansaatua dopamiinin vapautumista mitattiin elävissä aivoissa käyttäen menetelmänä voltammetriaa ja mikrodialyysiä.\n\nEnsimmäinen osatyö keskittyi striatumin dorsaaliseen osaan, joka on herkin Parkinsonin tautiin liittyville rappeutumismuutoksille. Tutkijat havaitsivat, että alfasynukleiinin puute lisäsi merkitsevästi dopamiinin vapautumista ja solunulkoisia pitoisuuksia kahdella mutattihiirilinjalla villityyppisiin hiiriin verrattuna. Näihin muutoksiin liittyi samanaikainen dopamiinin kuljetusproteiinin määrän ja dopamiinin takaisinoton väheneminen, mikä osoittaa, että alfasynukleiinin puute johtaa pitkäkestoisiin muutoksiin striatumin neurokemiassa.\n\nToinen osatyö selvitti alfasynukleiinin erityismerkitystä dopamiinin vapautumisen lyhytkestoisessa muovautuvuudessa striatumin eri osissa. Muovautuvuuden ajatellaan johtuvan dopamiinihermopäätteiden kyvystä siirrellä hermoväliterakkuloita hermopäätteen aitiosta toiseen tauottoman hermovälityksen ylläpitämiseksi. Tämä muovautuvuus oli poikkeavaa erityisesti striatumin dorsolateraalisessa osassa niillä hiirillä, joilta puuttui alfasynukleiinigeeni. Sen sijaan striatumin dorsomediaalisessa osassa muutokset olivat vähäisemmät ja puuttuivat kokonaan sen ventraalisessa osassa. Muutosten alueelliset erot vastaavat tarkalleen Parkinsonin taudissa esiintyvien hermosolujen rappeumamuutosten jakaumaa. Havainnot viittaavat siihen, että alfasynukleiinillä olisi eri merkitys dopamiinihermovälitykselle striatumin eri osissa, mikä mahdollisesti liittyy välittäjäainerakkuloiden liikkuvuuden säätelyyn.\n\nKoska alfa-synukleiini säätelee dopamiinijärjestelmää monin tavoin, se voi myös muunnella monien dopamiinijärjestelmän kautta vaikuttavien lääkeaineiden vaikutuksia. Metyylifenidaatti on tavallisin ADHD:n hoidossa käytetty lääke ja on monilta vaikutusmekanismeiltaan samanlainen kuin alfasynukleiini. Tutkimus osoitti metyylifenidaatin muuntelevan dopamiinin vapautumista ja jakautumista hermopäätteessä alfasynukleiinista riippuvaisella mekanismilla. Metyylifenidaatti vähensi dopamiinin vapautumista alfasynukleiinittomilta hiiriltä alentamalla dopamiinin vapautumisen todennäköisyyttä, mutta ei vaikuttanut tähän mekanismiin villityyppisillä hiirillä. Näiden havaintojen perusteella on todennäköistä, että alfasynukleiini saattaa muunnella myös joidenkin psykostimulanttien ja huumeiden vaikutuksia.\n\nYleisesti ottaen väitöskirjan löydökset auttavat ymmärtämään alfasynukleiinin merkitystä dopamiinihermovälityksen säätelyssä ja tähän järjestelmään vaikuttavien lääkkeiden erilaisia vaikutuksia eri striatumin osissa.\n\nMaster of Science Heramb Chadchankarin farmakologian alaan kuuluva väitöskirja Role of alpha-synuclein in presynaptic dopamine neurotransmission in the striatum tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii Associate Professor Karima Chergui Karoliinisesta instituutista ja kustoksena dosentti Leonid Yavich Itä-Suomen yliopistosta.\n\nVäittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa http://www.uef.fi/vaitoskuvat\n

ISBN-10:
978-952-61-1183-4
Kieli:
eng
Sivumäärä:
89 s.
Tekijät:
Chadchankar Heramb (diss)
Tuotekoodi 020998
25,50 €