The Potential of Prolyl Oligopeptidase as a Drug Target, Dissertations in Health Sciences 94

Uusi lupaava lääkeaineryhmä rappeuttavien aivosairauksien hoitoon\n\n Väitös farmakologian alalta\n\nVäittelijä: proviisori Aaro Jalkanen\n\nVäitösaika ja -paikka 11.2.2012 klo 12, Mediteknian auditorio, Kuopion kampus\n\n Keskushermostoon vaikuttavista PREP-entsyymin estäjistä voi proviisori Aaro Jalkasen väitöstutkimuksen mukaan olla hyötyä muistisairauksien hoidossa.\n\nJalkasen farmakologian alan väitöskirjassa tutkittiin elimistössä yleisesti esiintyvän entsyymin, prolyylioligopeptidaasin (PREP), fysiologista merkitystä sekä mahdollisuuksia hyödyntää tätä entsyymiä lääkevaikutuksen kohteena. PREP on viime vuosina herättänyt runsaasti mielenkiintoa mahdollisena lääkevaikutuksen kohteena, koska se näyttää liittyvän esimerkiksi hermostoa rappeuttavien sairauksien ja syövän syntyyn. Jalkasen väitöstutkimus vahvisti muun muassa, että keskushermostoon vaikuttavilla PREP-estäjillä voidaan parantaa muistia ja oppimista koe-eläimillä. Tulokset tukevat käsitystä siitä, että PREP-estäjät voivat tarjota uuden lähestymistavan jatkuvasti yleistyvien muistisairauksien hoitoon.\n\nPREP on seriiniproteaaseihin kuuluva entsyymi, joka pilkkoo aminohappo proliinia sisältäviä pieniä peptidejä. PREPiä on löydetty kaikkialta eliökunnasta aina bakteereista ja arkkieläimistä ihmisiin. Sen fysiologinen merkitys on kuitenkin jäänyt suurelta osin tuntemattomaksi.\n\nKoeputkiolosuhteissa PREP pilkkoo monia bioaktiivisia peptidejä, joiden on osoitettu osallistuvan aivoissa muistin ja oppimisen säätelyyn. PREPiä estämällä voidaan teoriassa nostaa näiden muistia parantavien neuropeptidien pitoisuuksia aivoissa, joten PREP-entsyymin estäjät saattaisivat toimia muistia parantavina lääkkeinä. Jyrsijöillä tehtyjen muistikokeiden tulokset eri yhdisteillä ja muistimalleilla ovatkin olleet rohkaisevia. Muistivaikutuksen selittävää mekanismia ei ole kuitenkaan pystytty luotettavasti todistamaan, sillä PREP-estäjien vaikutukset aivojen neuropeptidipitoisuuksiin ovat olleet ristiriitaisia. PREP-eston aiheuttamat seuraukset elimistössä yleensä tunnetaan varsin huonosti.\nUusi farmakologinen työkalu mahdollistaa PREPin merkityksen selvittämisen\n\nVaikka PREP-estäjiä on syntetisoitu useita satoja eri tutkimusryhmissä, niiden lääkkeellisiä ominaisuuksia, ei ole systemaattisesti aiemmin tutkittu. Jalkasen väitöstutkimuksen keskeisenä tavoitteena olikin tutkia malliyhdisteiden vaiheita elimistössä eli farmakokineettisiä ominaisuuksia rotalla. Sopivan malliyhdisteen löytäminen ja sen ominaisuuksien tutkiminen edesauttaa myös itse PREP-entsyymin fysiologisen merkityksen selvittämistä.\n\nFarmakokineettisissä tutkimuksissa havaittiin selviä eroja malliyhdisteiden kyvyssä läpäistä veri-aivoeste ja siten päästä vaikutuspaikkaansa aivoihin. Itä-Suomen yliopistossa syntetisoitu malliyhdiste KYP-2047 osoittautui näissä kokeissa erittäin käyttökelpoiseksi farmakologiseksi työkaluksi, jolla voidaan jatkossa tutkia keskushermoston PREPin fysiologista merkitystä sekä sen hyödynnettävyyttä lääkevaikutuksen kohteena.\nPREP-estäjä paransi muistia ja oppimista\n\nRotillla tehty käyttäytymistutkimus vahvisti edelleen käsitystä siitä, että PREP-estäjillä on muistia ja oppimista parantavaa vaikutusta. Malliyhdiste KYP-2047 paransi eläinten suoritusta tilamuistia mittaavassa vesisokkelokokeessa. Muistivaikutuksen mekanismia pyrittiin selvittämään tutkimalla useiden muistiin ja oppimiseen liittyvien välittäjäaineiden aivopitoisuuksia PREP-eston jälkeen. Mielenkiintoinen uusi havainto oli, että tehokas rotan aivojen PREP-esto ei vaikuttanut merkittävästi sellaisten peptidien aivopitoisuuksiin, joiden on aiemmin oletettu pilkkoutuvan PREPin välityksellä. Tämä vahvistaa uutta käsitystä siitä, että PREP ei välttämättä liitykään biologisesti aktiivisten peptidien pilkkomiseen, kuten aiemmin on oletettu. Lisäksi tutkimuksessa todettiin, että PREP-estolla ei ole vaikutusta solunsisäisen toisiolähetin inositoli-1,4,5-trisfosfaatin (IP3) tai dopamiinin aivopitoisuuksiin, vaikka PREP-estäjien on aiemmin osoitettu nostavan IP3-tasoja koeputkiolosuhteissa. Tutkimuksessa todettiin myös, että malliyhdisteet laskivat aivojuovion solunulkoisen asetyylikoliinin määrää, joten muisti- ja oppimisvaikutuksen mekanismi ei näytä liittyvän asetyylikoliinin nousuun kuten aiemmin on oletettu.\n\nAaro Jalkasen väitöstutkimus luo perustaa uusien PREP-estäjien kehitystyölle. Tulokset myös vahvistavat aikaisempia havaintoja PREP-eston hyödyllisistä muisti- ja oppimisvaikutuksista. Jos tämän vaikutuksen mekanismi pystytään vielä luotettavasti osoittamaan, saattavat PREP-estäjät tarjota tulevaisuudessa uuden mielenkiintoisen vaihtoehdon rappeuttavien aivosairauksien hoitoon.\n\nProviisori Aaro Jalkasen farmakologian alaan kuuluva väitöskirja ”The Potential of Prolyl Oligopeptidase as a Drug Target” (Prolyylioligopeptidaasi lääkevaikutuksen kohteena) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä on dosentti Pekka Rauhala Helsingin yliopistosta, ja kustoksena dosentti Markus Forsberg Itä-Suomen yliopistosta.\n\nAaro Jalkanen on syntynyt vuonna 1977 Kuopiossa ja kirjoittanut ylioppilaaksi vuonna 1996 Lappeenrannan Kimpisen lukiosta. Hän on suorittanut farmaseutin tutkinnon vuonna 2001 ja proviisorin tutkinnon vuonna 2003 Kuopion yliopistossa.\n\nVäittelijän painokelpoinen kuva on osoitteessa http://uef.fi/vaitoskuvat.\n\nLisätietoja: Aaro Jalkanen, p. 040-3552783, Aaro.Jalkanen[at]uef.fi\n\n \n2.2.2012\n\n © Itä-Suomen yliopisto\n Palaute\n

ISBN-10:
978-952-61-0670-0
Kieli:
eng
Sivumäärä:
75 s.
Tekijät:
Jalkanen Aaro (diss)
Tuotekoodi 020805
25,50 €