Transcription factor Nrf2 mediated gene regulation and signaling in the endothelium, Dissertations in Health Sciences 82

Uutta tietoa verisuonia suojaavista geeneistä ja niiden vaikutusmekanismeista\n\nVäitös molekulaarisen lääketieteen alalta\n\nVäittelijä: LK, FM (biotekniikka) Henna-Kaisa Jyrkkänen\n\nVäitösaika ja -paikka: 2.12.2011 klo 12, Mediteknian auditorio, Kuopion kampus\n\nValtimonkovettumatauti on johtava sairastavuuden ja kuolleisuuden aiheuttaja länsimaissa. Valtimonkovettumataudin kehittymisessä on suuri merkitys verisuonen seinämän sisäkerroksen, endoteelin, solujen toiminnalla. Itä-Suomen yliopistossa tarkastettavassa LK, FM Henna-Kaisa Jyrkkäsen väitöstutkimuksessa saatiin uutta tietoa verisuonen soluja suojaavan säätelytekijän, Nrf2:n, vaikutuksesta verisuonen endoteelisoluissa. Tutkimuksessa osoitettiin suojamekanismien aktivoituvan verisuonistossa sisäsyntyisesti esiintyvien rasvahappomolekyylien vaikutuksesta. Lisäksi löydettiin uusia geenejä, joiden luentaan Nrf2 vaikuttaa.\n\nVerisuonen seinämän endoteelisolut vastaavat monista verisuonen fysiologisista toiminnoista ja suojaavat verisuonen muita solukerroksia. Endoteelin toimintahäiriössä endoteelisolut eivät pysty ylläpitämään normaaleja toimintojaan, mikä johtuu muutoksista endoteelisolujen geenien ilmentymisessä. Muutokset endoteelisolujen geenien ilmentymisessä ja toiminnassa johtavat valtimonkovettumataudin kehittymiseen. Endoteelin toimintaan vaikuttavien tekijöiden tutkimus antaa siten uutta tietoa valtimonkovettumataudin syntyä edistävistä ja sitä estävistä tekijöistä.\n\nVerisuoniston soluissa käynnistyy monia suojaavia viestiteitä soluja vaurioittavien tapahtumien yhteydessä. Yksi suojavasteista on Nrf2-säätelytekijän aktivoituminen. Nrf2 aktivoituu hapettuneiden ja elektrofiilisten yhdisteiden vaikutuksesta ja säätelee soluissa kohdegeeniensä luentaa antioksidanttivaste-elementin välityksellä. Antioksidanttivaste-elementti on DNA-jakso, johon Nrf2 sitoutuu ja aktivoi geenin luennan. Nrf2:n kohdegeenit toimivat antioksidantteina ja hajottavat elimistölle vieraita aineita.\n\nSuojamekanismit aktivoituvat sisäsyntyisten molekyylien vaikutuksesta\n\nVerisuonistossa syntyy lukuisia erilaisia molekyylejä rasvahappojen hapettumisen ja entsymaattisen muokkauksen kautta erilaisten sydän- ja verisuonitapahtumien yhteydessä. Väitöstutkimuksessa osoitettiin kahden rasvahappojen muokkauksen kautta syntyvän molekyylin, hapettuneen fosfokoliinijohdannaisen oxPAPC:n ja nitratun öljyhapon OA-NO2:n, aktivoivan Nrf2:ta ja lisäävän sen kohdegeenien luentaa endoteelisoluissa. OxPAPC aktivoi Nrf2:ta myös hiiren kaulavaltimoissa. OA-NO2 aktivoi Nrf2:n lisäksi myös toisen suojamekanismin, lämpöshokkivasteen. Suojavasteiden voidaan ajatella aktivoituvan tutkittujen molekyylien vaikutuksesta endoteelisoluissa verisuoniston stressitilanteessa ja siten vähentävän haitallisia vaikutuksia.\n\nUusia Nrf2-kohdegeenejä\n\nTutkimuksessa osoitettiin Nrf2:n osallistuvan BACH1- ja TXNIP-geenien säätelyyn. BACH1 on geenien luennan estävä säätelytekijä, joka kilpailee Nrf2:n kanssa sitoutumisesta antioksidanttivaste-elementtiin kohdegeenien säätelyalueilla. Tutkimuksessa löydettiin BACH1-geenin säätelyalueelta antioksidanttivaste-elementti ja osoitettiin, että Nrf2 lisää BACH1-geenin luentaa. Tuloksen perusteella voidaan ajatella Nrf2:n vaikuttavan omaan aktiivisuuteensa BACH1-geenin säätelyn kautta.\n\nTXNIP (Thioredoxin interacting protein) on proteiini, joka sitoutuu soluissa tioredoksiiniin estäen sen toimintaa. Tioredoksiini hillitsee verisuonistossa tulehdusvasteita ja solukuolemaan johtavien viestiteiden aktivoitumista. Estämällä tioredoksiinin toiminnan TXNIP aktivoi nämä haitalliset viestitiet. Väitöstutkimuksessa osoitettiin Nrf2:n aktivoitumisen johtavan TXNIP-geenin luennan vähentymiseen. Havainto tukee käsitystä, jonka mukaan Nrf2 on endoteelisoluja tulehdukselta suojaava tekijä. \n\nVäitöstutkimus tehtiin sydän- ja verisuonitautien signaloinnin ja molekulaarisen lääketieteen tutkimusryhmissä, bioteknologian ja molekulaarisen lääketieteen yksikössä A.I. Virtanen -instituutissa.\n\nLääketieteen kandidaatti, filosofian maisteri (biotekniikka) Henna-Kaisa Jyrkkäsen molekulaarisen lääketieteen alaan kuuluva väitöskirja ”Transcription factor Nrf2 mediated gene regulation and signaling in the endothelium” (Säätelytekijä Nrf2-välitteinen geenien säätely ja signalointi endoteelisoluissa) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä on professori Sohvi Hörkkö Oulun yliopistosta ja kustoksena dosentti Anna-Liisa Levonen Itä-Suomen yliopistosta.\n\nHenna-Kaisa Jyrkkänen on syntynyt vuonna 1981 Joroisissa ja kirjoittanut ylioppilaaksi vuonna 2000 Rautalammin lukiosta. Hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon soveltavassa biotekniikassa vuonna 2006 Kuopion yliopistossa ja aloittanut lääketieteen lisensiaatin tutkinnon tähtäävät opinnot vuonna 2007 Itä-Suomen yliopistossa.\n\nVäittelijän painokelpoinen kuva on osoitteessa http://www.uef.fi/vaitoskuvat\n\nLisätietoja: Henna-Kaisa Jyrkkänen, p. 040 355 3580, henna-kaisa.jyrkkanen (at) uef.fi\n24.11.2011\n\n © Itä-Suomen yliopisto\n Palaute\n\n

ISBN-10:
978-952-61-0581-9
Kieli:
eng
Sivumäärä:
56 s.
Tekijät:
Jyrkkänen Henna-Kaisa (diss)
Tuotekoodi 020766
25,50 €