The Role of Macrophage Scavenger Receptors and Endothelial Lipase in Atherosclerosis: Studies with Lentiviral Vector Mediated Gene Silencing, Dissertations in Health Sciences 67

Uutta tietoa sydän- ja verisuonitautien syntymekanismeista geenien hiljentämisen avulla\n\nVäitös molekulaarisen lääketieteen alalta\n\nVäittelijä FM Petri Mäkinen\n\nVäitösaika ja -paikka: 30.9.2011 klo 12, Mediteknian auditorio, Kuopion kampus\n\nFM Petri Mäkisen väitöskirjassa tutkittiin ateroskleroosin eli valtimonkovettumataudin syntymekanismeja uudenlaisen molekyylibiologisen geenien hiljentämismenetelmän, RNA-interferenssin, avulla. Tutkimuksessa saatiin uutta tietoa tulehduksen yhteydestä rasvametaboliaa säätelevien geenien toimintaan.\n\nGeenien yli-ilmentäminen virusvektoreihin perustuvien geeninkuljettimien avulla on erittäin hyödyllinen molekyylibiologian työkalu geenien tehtävien selvittämisessä. Geenejä on myös tutkittu niin sanotuilla poistogeenisillä solu- ja eläinmalleilla, joissa jonkin geenin ilmentyminen on keinotekoisesti estetty kokonaan. Noin kymmenen vuotta sitten havaittiin, että haluttujen geenien ilmentymistä voidaan myös hiljentää nisäkässoluissa luonnollisen molekyylibiologisen mekanismin, RNA-interferenssin, avulla. Menetelmä on tämän jälkeen nopeasti valjastettu molekyylibiologiseksi tutkimustyökaluksi geenien tehtävien selvittämisessä, ja myös sen hyödyntämistä erilaisten sairauksien hoidossa on selvitetty. Mäkisen väitöstutkimuksessa osoitettiin, että yhdistettynä geeninsiirtovektoreihin RNA-interferenssin avulla voidaan hiljentää geenejä solu- ja eläinmalleissa useiden kuukausien ajan.\n\nSydän- ja verisuonisairaudet ovat edelleen suurin kuolemiin johtava tautiryhmä maailmassa. Sydän- ja verisuonitaudeille on tyypillistä kolesterolin ja tulehdussolujen kertyminen verisuonten seinämiin, mikä aiheuttaa seinämien jatkuvan tulehdustilan ja johtaa suonen tukkeutumiseen. Makrofagit ovat tulehdussoluja, jotka tunnistavat seinämiin kertyneen muuntuneen ”pahan” kolesterolin, ja ottavat sitä sisäänsä niin sanottujen kaappaajareseptorien avulla. Tutkimuksessa osoitettiin, että makrofagien kaappaajareseptorien SR-A:n tai CD36:n hiljentäminen RNA-interferenssin avulla hidasti valtimonkovettumataudin etenemistä hiirimallissa. SR-A:n ja CD36:n todettiin osallistuvan myös tulehdusreaktion säätelemiseen. Lisäksi tutkimuksessa havaittiin, että toisen reseptorin hiljentäminen nostaa toisen reseptorin määrää. Tämä ennen tuntematon vastavuoroinen säätelymekanismi viittaa siihen, että näiden reseptorien tehtävät ovat osittain päällekkäisiä ja että ne vuorovaikuttavat toistensa kanssa. Se myös osoittaa, että RNA-interferenssiin perustuva geenin hiljentämismenetelmä paljastaa uutta tietoa geenien säätelymekanismeista, joita ei voida havaita aikaisemmin paljon käytetyllä poistogeenimenetelmällä.\n\nLisäksi tutkimuksessa selvitettiin verisuoniston pinnan soluissa ilmennettävän geenin, endoteelilipaasin, säätelyä tulehdusreaktiossa. Endoteelilipaasi on eräs tärkeimmistä ”hyvän” kolesterolin, HDL:n, säätelyyn osallistuvista geeneistä. Tulehdusreaktio lisäsi endoteelilipaasin ilmentymistä ihmisen endoteelisoluissa transkriptiotekijä NF-kappaB:n välityksellä. Lisäksi havaittiin, että ruoasta, esimerkiksi parsakaalista, saatava yhdiste, sulfarofaani, vaimensi tätä tulehdusreaktiota, ja edelleen vähensi endoteelilipaasin ilmentymistä.\n\nFilosofian Maisteri Petri Mäkisen väitöskirja The Role of Macrophage Scavenger Receptors and Endothelial Lipase in Atherosclerosis: Studies with Lentiviral Vector Mediated Gene Silencing, (Makrofagien kaappajareseptorien ja endoteelilipaasin rooli ateroskleroosissa: lentivirusvektorivälitteistä geenien hiljentämistä hyödyntävä tutkimus) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä on dosentti Vesa Olkkonen lääketieteellisestä tutkimuslaitos Minervasta ja kustoksena professori Seppo Ylä-Herttuala Itä-Suomen yliopistosta.\n\nVäittelijän painokelpoinen kuva on osoitteessa http://www.uef.fi/vaitoskuvat.\n\nLisätietoja: Petri Mäkinen, p. 040-3553683, petri.makinen@uef.fi\n21.9.2011

ISBN-10:
978-952-61-0501-7
Kieli:
eng
Sivumäärä:
84 s.
Tekijät:
Mäkinen Petri (diss)
Tuotekoodi 020744
25,50 €