Growth factor expression in atherosclerosis and gene transfer for therapeutic angiogenesis, Dissertations in Health Sciences 37

28.1. Uutta tietoa geeniterapian mahdollisuuksista valtimonkovettumataudissa\n\nVäitös molekulaarisen lääketieteen alalta\n\nVäittelijä FM, LK Henna Karvinen\n\nVäitösaika ja -paikka 28.1.2011 klo 12, Tietoteknian auditorio, Kuopion kampus\n\nVerisuonten kasvua edistävä geeniterapia voi tarjota uusia mahdollisuuksia valtimonkovettumataudin aiheuttamien sairauksien hoitoon. Henna Karvisen väitöstutkimuksessa kasvutekijöiden ja transkriptiotekijöiden geeninsiirto kahdella eri viruskuljettimella edisti uudisverisuonten kasvua ja paransi verenvirtauksen puutteessa olevan lihaksen rasituksen sietokykyä.\n\nTutkimuksessa selvitettiin verisuonen pintakerroksen VEGF-kasvutekijöiden, PDGF-verihiutalekasvutekijöiden ja näiden kasvutekijöiden ilmentymiseen osallistuvan, hapenpuutteessa ilmentyvän HIF-tekijän vaikutuksia verisuonten kasvuun ja hapenpuutteessa olevan lihaksen energia-aineenvaihduntaan.\n\nValtimonkovettumatauti ja sen aiheuttamat verenkierron komplikaatiot, kuten sydäninfarkti ja alaraajaiskemia, ovat suurin sairastavuuden ja kuolleisuuden aiheuttaja länsimaissa. Sydän- ja verisuonisairauksia sairastavat potilaat ovat yhä vanhempia ja heillä on useita liitännäissairauksia, jotka rajoittavat perinteisten hoitomuotojen käyttöä. Verisuonten uudismuodostus geeniterapian avulla voisi tarjota näille potilaille uudenlaisen hoitomahdollisuuden.\n\nHoitogeeni käynnistää solun oman koneiston\n\nGeeniterapiassa hoidettavan kudoksen soluihin viedään kuljettimen avulla hoitogeeni, joka saa solujen oman koneiston tuottamaan terapeuttista proteiinia paikallisesti suurina pitoisuuksina. Viruskuljettimet ovat tällä hetkellä osoittautuneet tehokkaimmiksi sydän- ja verisuonisairauksien geeniterapiassa. Viruskuljettimen avulla verenkierron puutteesta kärsivään kudokseen voidaan viedä verisuonten uudismuodostusta ja olemassa olevien suonien kasvua parantavia kasvutekijöitä sekä näitä kasvutekijöitä ohjaavia transkriptiotekijöitä.\n\nVerisuonisairauksien syntymekanismiin ja etenemiseen vaikuttaa monia tekijöitä, joiden tunteminen ohjaa uusien hoitomenetelmien kehittämisessä, joten tutkimus aloitettiin selvittämällä PDGF-kasvutekijäperheen uusimpien jäsenten PDGF-C:n ja PDGF-D:n ilmentymistä valtimonkovettumatautia sairastavan ihmisen verisuonissa.\n\nPDGF-C:n havaittiin ilmentyvän voimakkaasti verisuonen pintakerroksessa ja immunologisiin reaktioihin osallistuvissa soluissa, makrofaageissa, varsinkin varhaisen vaiheen valtimokovettumissa. PDGF-D:n havaittiin ilmentyvän laajemmalla alueella suonen seinämässä, ei vain tietyissä solutyypeissä. Nämä löydökset viittaavat siihen, että PDGF-C voisi olla osallisena valtimokovettumataudin etenemisessä ja PDGF-D mahdollisesti vaikuttaa enemmän verisuonen seinämän normaalissa toiminnassa.\n\nTehokas ja pitkävaikutteinen geeninsiirto\n\nSeuraavaksi terapeuttista uudisverisuonten kasvua tutkittiin kanin alaraajamallissa sekä hiiren sydänlihaksessa. Tutkimuksessa käytettiin kuljettimina lyhytaikaisen geeninilmentymisen aikaansaavaa adenovirusta (Ad) ja pitkäaikaisen geeninilmentymisen aiheuttavaa adeno-assosioitua virusta (AAV). AdVEGF-A + AdPDGF-B -yhdistelmägeeninsiirron havaittiin lisäävän sileälihassoluja kapillaarisuonten ympärillä ja pidentävän verisuonten muodostuksen vastetta verrattuna yksittäiseen AdVEGF-A geeninsiirtoon.\n\nKolmannessa osatutkimuksessa verisuonten kasvua ja veren virtausta lihaksessa AAV-VEGF-A geeninsiirron jälkeen seurattiin korkearesoluutioista ei-kajoavaa ultraäänikuvantamista käyttäen vuoden ajan. AAV-VEGF-A geeninsiirron osoitettiin pitävän verisuonten muodostuksen kymmenkertaisena vuoden ajan verrattuna kontrolligeeniin. Tämä on tähän mennessä pisin seurantatutkimus, jossa AAV-VEGF-A geeninsiirron vaikutusta luurankolihaksen verisuonten muodostukseen on kuvattu. Pitkäaikaisen VEGF-A:n ilmentymisen havaittiin paitsi vaikuttavan suotuisasti verisuonten kasvuun, myös aiheuttavan lihaksessa sivuvaikutuksena kudosmuutoksia.\n\nHIF-geeninsiirto paransi rasituksen sietokykyä\n\nViimeisessä osatyössä AdHIF-1α- ja AdHIF-2α-geeninsiirtojen havaittiin lisäävän luurankolihaksen verenkiertoa nelinkertaisesti kontrolligeeniin verrattuna. Lisäksi työssä osoitettiin ensimmäistä kertaa maailmassa HIF-geeninsiirron parantavan verenkierron puutteessa olevan lihaksen energiavarastojen kykyä palautua rasituksesta. Tämä on erittäin tärkeä tulos, sillä alaraajaiskemiasta kärsivillä potilailla on paljon ongelmia lihaksen energia-aineenvaihdunnassa.\n\nKasvutekijöiden ja transkriptiotekijöiden geeninsiirrolla kahta eri viruskuljetinta käyttäen saatiin siis kasvatettua uudisverisuonia ja parannettua merkittävästi verenvirtauksen puutteessa olevan lihaksen rasituksen sietokykyä. Valitsemalla geeninsiirtoon kuljetin ja hoitogeeni halutun ilmentymisajan ja tehokkuuden perusteella geeniterapiaa voidaan vastaisuudessa kohdentaa lihaksen verenkierron ja hapenpuutteen hoitamiseksi alaraajaiskemiasta kärsivillä potilailla. \n\nFilosofian maisteri, lääketieteen kandidaatti Henna Karvisen väitöskirja Growth factor expression in atherosclerosis and gene transfer for therapeutic angiogenesis (Kasvutekijöiden ilmentyminen valtimonkovettumataudissa ja geeninsiirto verisuonisairauksien hoidossa) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä on dosentti Mikko Savontaus Turun yliopistosta ja kustoksena professori Seppo Ylä-Herttuala Itä-Suomen yliopistosta.\n\tGrowth factor expression in atherosclerosis and gene transfer for therapeutic angiogenesis\nKarvinen, Henna\nItä-Suomen yliopisto,2011\nPublications of the University of Eastern Finland. Dissertations in Health Sciences.,37\nOpen the publication (pdf, 2.1 MB)\n\nVäittelijän valokuva on osoitteessa http://www.uef.fi/uef/vaitoskuvat\n\nLisätietoja: Henna Karvinen, tel. 040 355 3681, henna.karvinen (at) uef.fi\n19.1.2011\n\n * © Itä-Suomen yliopisto\n * Palaute\n\n

ISBN-10:
978-952-61-0305-1
Kieli:
eng
Sivumäärä:
68 s.
Tekijät:
Karvinen Henna(diss)
Tuotekoodi 020672
25,25 €