Role of glutamatergic neurotransmission in cognitive and behavioral changes in APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer’s disease (Glutamaattivälitteisen hermoviestinnän merkitys kognitiivisten ja käyttäytymismuutosten kehittymiselle Alzheimerin tautia, Kyo:n julkaisuja G 81

Minkeviciene, Rimante (M.Sc.) 17.12.2009\nLääketieteellinen tiedekunta\nNeurotiede\nRole of glutamatergic neurotransmission in cognitive and behavioral changes in APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer’s disease (Glutamaattivälitteisen hermoviestinnän merkitys kognitiivisten ja käyttäytymismuutosten kehittymiselle Alzheimerin tautia mallintavilla APP/PS1 siirtogeenisillä hiirillä)\n\nVastaväittäjä: Professori Piotr Popik, Puolan tiedeakatemia\nKustos: Professori Heikki Tanila, Kuopion yliopisto\nAika ja paikka: Torstai 17.12.2009 klo 12, Snellmania L21\n\nVäitöstiedote:\n\nValoa uuden Alzheimer-lääkkeen vaikutusmekanismeihin\n\nRimante Minkevicienen väitöstutkimus tuotti arvokasta pohjatietoa uuden Alzheimer-lääkkeen, memantiinin, vaikutusmekanismeista ja glutamaattivälitteisen hermoviestinnän muutoksista Alzheimerin taudin kaltaisessa tilassa. Havainnot auttavat kehittämään entistä parempia lääkkeitä, jotka voivat korjata aivojen tärkeimmän välittäjäaineen säätelyhäiriöitä Alzheimerin taudissa.\n\nVäestön ikääntyessä aivojen vanhenemiseen liittyvistä rappeumasairauksista on tulossa todellinen haaste terveydenhuollolle. Näistä tavallisimpia ovat dementoivat sairaudet, ennen muuta Alzheimerin tauti.\n\nUusien lääkkeiden kehitystyö on hyvin hidas prosessi. Lääkemolekyylin keksimisestä saattaa kulua 20 vuotta sen käyttöönottoon terveydenhuollossa. Toisaalta jo kliinisessä käytössä oleva lääke voi usein osoittautua hyvinkin käyttökelpoiseksi kokonaan toisen sairauden hoidossa kuin mihin se alun perin oli tarkoitettu. Tästä hyvänä esimerkkinä on glutamaatin NMDA-reseptorin salpaaja memantiini, jota oli kokeiltu Parkinson-, masennus- ja kipulääkkeenä, ennen kuin siitä tuli uusin Alzheimerin taudin hoitoon rekisteröity lääke.\n\nToisin kuin muut saman ryhmän lääkeaineet, memantiini on osoittautunut erittäin hyvin siedetyksi. Erikoista on, että lääkkeen pitkän historian vuoksi sillä ei ollut tehty yhtään tutkimusta Alzheimerin taudin eläinmallilla vielä siinäkään vaiheessa, kun se otettiin potilaskäyttöön. Minkeviciene pyrki väitöskirjatyössään selvittämään memantiinin vaikutusmekanismia taudin siirtogeenisessä hiirimallissa ja samalla pureutumaan aivojen tärkeimmän välittäjäaineen, glutamaatin, toimintahäiriön osuuteen taudin synnyssä.\n\nSiirtogeenisillä, Alzheimerin taudille ominaisia aivojen amyloidiplakkeja tuottavilla hiirillä memantiini paransi heikentynyttä suoritusta paikkamuistitehtävässä. Hiirilläkään memantiini ei aiheuttanut motorisia sivuvaikutuksia tai poikkeavaa käyttäytymistä. Lisäksi tutkimuksessa huomattiin, että suositeltua suurempina annoksina memantiinilla ilmeni ahdistuneisuutta vähentävää vaikutusta, joka saattaisi olla hyödyksi Alzheimer-potilaiden hoidossa.\n\nSamoilla siirtogeenisillä hiirillä tutkittiin, miten Alzheimerin taudissa aivoihin kertyvä proteiini, beeta-amyloidi, vaikuttaa tärkeimmän kiihottavan hermovälittäjäaineen, glutamaatin, vapautumiseen. Tässä työssä käytettiin erittäin vaativaa mikrodialyysitekniikkaa välittäjäainepitoisuuksien mittaamiseksi vapaasti liikkuvien hiirten aivoista. Yllättävä havainto oli, että amyloidia tuottavilla siirtogeenisillä hiirillä hermoärsytyksestä vapautuvan glutamaatin pitoisuudet alenevat iän myötä, eivätkä suinkaan nouse, kuten on arveltu. Tämä saattaa olla yhteydessä niiden muistitoiminnan heikentymiseen iän myötä.\n\nAlzheimerin tautiin on pitkään tiedetty liittyvän suurentunut epileptisten kohtausten riski, mutta tämän ilmiön biologinen tausta on ollut tuntematon. Huomattuaan siirtogeenisillä hiirillä jo nuorella iällä selittämättömiä äkkikuolemia tutkimusryhmä päätti selvittää työläiden video-EEG-mittausten avulla mahdollisten epileptisten kohtausten esiintymistä. Tulos yllätti tutkijat: kolmen viikon jatkuvan seurannan aikana 65 prosentilla siirtogeenisistä hiiristä havaittiin yksi tai useampia epileptisiä purkauksia, kun taas niiden villityypin sisaruksilla kohtauksia ei ollut. Tämä on ensimmäinen järjestelmällinen osoitus epileptisten kohtausten esiintymisestä Alzheimerin tautia mallintavilla hiirillä. Sittemmin ilmiö on vahvistettu kaikilla tavallisimmilla amyloidia tuottavilla hiirilinjoilla. Tutkimusryhmä pystyi myös osoittamaan, että epilepsiaherkkyys liittyy nimenomaan beeta-amyloidin kertymiseen aivoihin eikä muuhun hiirten geenitaustaan liittyvään poikkeavuuteen.\n\nVäitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja G. A.I. Virtanen -instituutti 81, ISBN 978-951-27-1480-3. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä, sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi, tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml\n\nLisätietoja:\nRimante Minkeviciene, Kuopion yliopisto, A.I. Virtanen -instituutti, neurobiologian laitos, p. 040 3552 498, Rimante.Minkeviciene@uku.fi\n\nKuopion yliopisto\nViestintä\ntiedotus@uku.fi

ISBN-10:
978-951-27-1480-3
Kieli:
eng
Sivumäärä:
73 s.
Tekijät:
Minkeviciene Rimante(diss)
Tuotekoodi 020586
25,00 €