N-Alkylated Polyamine Analogues: Deuterium Labelling, LC-MS/MS Analysis and Catabolism by Human Polyamine Oxidases (N-Alkyloidut polyamiinijohdannaiset: Deuterium leimaus, LC-MS/MS analyysi ja katabolia ihmisen polyamiinioksidaasi entsyymeillä), Kyo:n julkaisuja C 263

Häkkinen Merja (FM) 19.11.2009\nLuonnontieteiden ja ympäristötieteiden tiedekunta\nKemia\nN-Alkylated Polyamine Analogues: Deuterium Labelling, LC-MS/MS Analysis and Catabolism by Human Polyamine Oxidases (N-Alkyloidut polyamiinijohdannaiset: Deuterium leimaus, LC-MS/MS analyysi ja katabolia ihmisen polyamiinioksidaasi entsyymeillä)\n\nVastaväittäjä: Dosentti Terho Eloranta, Abcell Oy\nKustos: Professori Jouko Vepsäläinen, Kuopion yliopisto\nAika ja paikka: Torstai 19.11.2009 klo 12, Snellmanian auditorio L22\n\nVäitöstiedote:\nPolyamiinit – avain syöpä- ja loistautien hoitoon?\n\nFM Merja Häkkinen selvitti väitöskirjatutkimuksessaan polyamiinipohjaisten lääkeainemolekyylien hajoamista elimistön polyamiinioksidaasientsyymeillä. Tutkimuksen tuloksena osoitettiin sekä asetyylipolyamiinioksidaasi (PAO) että spermiinioksidaasi (SMO) entsyymien pilkkovan N-alkyloituja polyamiinijohdannaisia. Työssä kehitettiin uusi analyysimenetelmä polyamiineille, sekä menetelmä valmistaa, vedyn raskaalla ei radioaktiivisella isotoopilla, deuteriumilla-leimattuja polyamiinijohdannaisia uusiksi käytännöllisiksi työkaluiksi polyamiinipohjaisten lääkeainemolekyylien kehittämiseen. Kehitetty uusi analyysimenetelmä, deuterium leimatut yhdisteet sekä tieto entsyymien toiminnasta ovat erityisen tärkeitä ja hyödyllistä kehitettäessä N-alkyloiduista polyamiinijohdannaisista käytännössä toimivia lääkkeitä.\n\nPolyamiinit ovat soluissa luonnostaan esiintyviä pienmolekyylejä, joilla on tärkeä merkitys solun normaalille toiminnalle. Häiriöt luonnollisten polyamiinien pitoisuuksien tasapainossa, ja niiden metaboliaan liittyvien entsyymeiden toiminnassa ovat osallisena erilaisissa tautitiloissa, kuten erilaisissa syövissä, autoimmuunisairauksissa, infektioissa, ja erilaisissa aivoihin liittyvissä sairauksissa. Useita luonnollisten polyamiinien toimintamekanismeja soluissa ei vielä ole selvitetty.\n\nN-alkyloidut polyamiinijohdannaiset ovat lupaavia lääkeainemolekyylejä useisiin polyamiineihin liitettyihin tauteihin, kuten esimerkiksi erilaisiin syöpiin ja loistauteihin. Huolimatta lupaavista tuloksista eläinkokeista, N-alkyloitujen polyamiinijohdannaisten kliinisen vaiheen kokeet eivät ole kuitenkaan toistaiseksi antaneet toivottuja tuloksia, sillä testatut yhdisteet ovat osoittautuneet joko liian myrkyllisiksi ja/tai ne eivät ole olleet riittävän tehokkaita. Tässä työssä on ensimmäistä kertaa osoitettu, että molemmat luonnollisia polyamiineja hajottavat elimistön entsyymit (PAO ja SMO) kykenevät pilkkomaan myös N-alkyloituja polyamiinijohdannaisia. Tämä tarkoittaa, että edellä mainituilla kahdella entsyymillä saattaa olla merkittävä rooli erilaisten polyamiinipohjaisten lääkeainemolekyylien havaitussa myrkyllisyydessä ja/tai alhaisessa tehokkuudessa. Tutkimuksessa havaittiin myös, että erilaisilla N-alkyylisubstituenteilla voidaan vaikuttaa polyamiinirungon entsymaattiseen pilkkoutumispaikkaan ja pilkkoumisnopeuteen.\n\nTutkimusta varten kehitettiin uusi nestekromatografiaan ja massaspektrometriaan perustuva menetelmä polyamiinien ja niiden johdannaisten pitoisuuksien mittaamiseksi. Menetelmä on helppokäyttöisempi, nopeampi, herkempi ja valikoivampi verrattuna aikaisempiin polyamiinien määritysmenetelmiin, ja mahdollistaa aikaisempaa paremmin polyamiinien ja niiden johdannaisten tutkimisen ilman johdannaisten valmistamista. Analyysimenetelmää varten suunniteltiin myös menetelmä valmistaa tehokkaasti deuterium-leimattuja polyamiinijohdannaisia. Deuteroituja yhdisteitä käytettiin kehitetyn analyysimenetelmän referenssiyhdisteinä. Tämän lisäksi syntetisoidut leimatut polyamiinijohdannaiset ovat ainutlaatuisia kemiallisia työkaluja tutkittaessa erilaisten polyamiinipohjaisten lääkeainemolekyylien toimintamekanismeja soluissa.\n\nVäitöskirjatyön tuloksena kehitetyt menetelmät ja työkalut sekä saadut tiedot entsyymien substraattiominaisuuksista ovat erityisen tärkeitä ajatellen uusien käytännöllisesti toimivampien polyamiinipohjaisten lääkeainemolekyylien kehitystyössä sekä luonnollisten polyamiinien fysiologisten tehtävien selvittämistä.\n\nVäitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja C. Luonnontieteet ja ympäristötieteet, ISBN 978-951-27-1401-8. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä, sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml\n\nLisätietoja:\nTutkija Merja Häkkinen\np. 040 355 3987\nmerja.hakkinen@uef.fi\n\nKuopion yliopisto\nViestintä\ntiedotus@uku.fi

ISBN-10:
978-951-27-1401-8
Kieli:
eng
Sivumäärä:
145 s.
Tekijät:
Häkkinen Merja R(diss)
Tuotekoodi 020559
25,00 €