Gene and Virotherapy Against Osteosarcoma (Geeni- ja viroterapian soveltuvuus osteosarkooman hoitomenetelmiksi), Kyo:n julkaisuja G 71

Ketola Anna (LL) 8.5.2009\nLääketieteellinen tiedekunta\nMolekulaarinen lääketiede\nGene and Virotherapy Against Osteosarcoma (Geeni- ja viroterapian soveltuvuus osteosarkooman hoitomenetelmiksi)\n\nVastaväittäjä: Professori, MD, PhD Henrik Garoff, Karoliininen Instituutti, Tukholma\nKustos: Dosentti, PhD Jarmo Wahlfors, Kuopion yliopisto\nAika ja paikka: Perjantai 8.5.2009 klo 12, Tietoteknian auditorio\n\nVäitöstiedote:\nGeeninsiirto ja muokatut virukset – uusia menetelmiä luusyövän hoitoon?\n\nTässä väitöstutkimuksessa selvitettiin kahden uuden kokeellisen hoitomuodon käyttökelpoisuutta osteosarkooman hoidossa.\n\nOsteosarkooma on aggressiivinen luusta lähtöisin oleva syöpä. Vaikka kyseessä on harvinainen syöpätyyppi, kasvuikäisten lasten ja nuorten ikäryhmässä se on yksi yleisimmistä pahanlaatuisista kasvaimista. Se lähettää tyypillisesti varhain etäpesäkkeitä keuhkoihin, ja valtaosalla potilaista onkin mikroskooppisia etäpesäkkeitä keuhkoissaan jo diagnoosihetkellä.\n\nOsteosarkooman nykyhoito perustuu kasvaimen kirurgiseen poistoon sekä leikkausta ennen ja sen jälkeen annettavaan solunsalpaajahoitoon. Nykyisillä hoitomenetelmillä noin 60–70 prosenttia potilaista paranee. Kuitenkin osalla potilaista taudin ennuste on paljon huonompi, koska kasvain sijaitsee sellaisessa paikassa, ettei sitä voida kirurgisesti poistaa tai se uusii annettujen hoitojen jälkeen. Ennuste on huono myös potilailla, joilla etäpesäkkeet ovat jo suuria potilaan hakeutuessa ensi kertaa hoitoon. Lisäksi nykyisiin solunsalpaajahoitoihin liittyy usein vakavia haittavaikutuksia, minkä vuoksi turvallisempien ja paremmin siedettyjen hoitojen kehittäminen on tärkeää.\n\nEnsimmäinen tutkituista menetelmistä perustuu herpes simplex -viruksen tymidiinikinaasigeenin (HSV-TK) siirtoon syöpäsoluihin. Hoitogeeni siirretään syöpäsoluihin käyttäen kuljettimina lisääntymiskyvyttömiksi muokattuja viruksia. Geeninsiirron jälkeen syöpäsolut altistetaan viruslääkkeelle, gansikloviirille, jolloin ne siirretyn virusperäisen geenin ja viruslääkkeen yhteisvaikutuksesta kuolevat. Niin kutsutun viereisvaikutusilmiön johdosta myös geeninsiirron saaneiden syöpäsolujen välittömässä läheisyydessä olevat kasvainsolut tuhoutuvat. Kyseinen menetelmä osoittautui tehokkaaksi viljeltyjen osteosarkoomasolujen tuhoamisessa.\n\nVäitöstutkimuksessa selvitettiin myös adeno-, lenti- ja Sindbisviruspohjaisten geenikuljettimien käyttökelpoisuutta osteosarkoomasoluihin kohdistuvassa geeninsiirrossa. Sekä adeno- että lentiviruskuljetinten avulla saavutettiin hyvä geeninsiirtotehokkuus soluviljelmissä. Molemmat kuljetintyypit todettiin käyttökelpoisiksi osteosarkoomasoluihin kohdistuvan HSV-TK/gansikloviirihoidon toteuttamisessa. Sen sijaan Sindbisviruskuljettimien nykyisissä tuotantomenetelmissä todettiin puutteita ja tuotantovaiheessa havaittiin muodostuvan myös lisääntymiskykyistä virusta. Kyseinen havainto on turvallisuussyistä tärkeä ja puoltaa Sindbisviruskuljettimien tuotantomenetelmien kehittämistä edelleen ennen kuin voidaan harkita kliinisiin kokeisiin siirtymistä.\n\nToinen väitöskirjatyössä tutkituista hoitomuodoista perustuu muokattujen, syöpäsoluissa kohdennetusti lisääntyvien ja niitä tuhoavien eli onkolyyttisten virusten käyttöön. Onkolyyttiset adeno- ja Semliki Forest -virukset kykenivät tuhoamaan osteosarkoomasoluja sekä soluviljelyolosuhteissa että hiirten ihon alle istutetuissa kasvaimissa. Osana väitöskirjatyötä kehitettiin osteosarkooman eläinmalli, jossa kasvaimet sijaitsevat hiirten sääriluussa ja lähettävät etäpesäkkeitä keuhkoihin. Onkolyyttisen Semliki Forest -virushoidon todettiin pidentävän merkitsevästi hiirten elinikää tässä eläinmallissa. Kuitenkin elimistön immuunijärjestelmän todettiin heikentävän onkolyyttisen virushoidon tehoa. Lisäksi jotkin kasvainsoluista kykenivät kehittymään vastustuskykyisiksi virukselle. Näiden ongelmien ratkaisemiseksi olisikin tärkeää tulevaisuudessa selvittää tarkemmin immuunijärjestelmän vaikutuksia onkolyyttisiin viruksiin sekä tutkia viroterapian tehoa yhdistettynä solunsalpaajahoitoihin.\n\nTulosten perusteella sekä HSV-TK/gansikloviiri -geenihoito että onkolyyttinen Semliki Forest -virushoito ovat tehokkaita osteosarkoomasolujen tuhoamisessa erityisesti paikallisesti annosteltuina ja voisivat mahdollisesti soveltua potilaille, joiden kasvainta ei voida kirurgisesti täysin poistaa kasvaimen hankalan sijainnin vuoksi. Kyseisten hoitomuotojen tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi tarvitaan kuitenkin vielä jatkotutkimuksia osteosarkooman soluviljely- ja eläinmalleissa ennen kuin voidaan harkita kliinisiin kokeisiin siirtymistä.\n\nVäitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja G. A.I. Virtanen -instituutti 71, ISBN 978-951-27-1130-7. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä, sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi, tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml\n\nLisätietoja:\nAnna Ketola\np. 040 355 3790\nanna.ketola@uku.fi\n\nKuopion yliopisto\nViestintä\ntiedotus@uku.fi

ISBN-10:
978-951-27-1130-7
Kieli:
eng
Sivumäärä:
130 s.
Tekijät:
Ketola Anna (diss)
Tuotekoodi 020507
38,00 €