Design and Synthesis of Silent Information Regulator Human Type 2 (SIRT2) Inhibitors (Ihmisen SIRT2 (Silent Information Regulator) entsyymin estäjien suunnittelu ja synteesi), Kyo:n julkaisuja A 114

Kiviranta Päivi (FM) 10.12.2008\nFarmaseuttinen tiedekunta\nFarmaseuttinen kemia ja lääkeainekemia\nDesign and Synthesis of Silent Information Regulator Human Type 2 (SIRT2) Inhibitors (Ihmisen SIRT2 (Silent Information Regulator) entsyymin estäjien suunnittelu ja synteesi)\n\nVastaväittäjä: Professori Antello Mai, Università Degli Studi di Roma ”La Sapienza”, Italia\nKustos: FT Erik Wallén, Helsingin yliopisto\nAika ja paikka: Keskiviikko 10.12.2008 klo 12, Medistudian auditorio ML3\n\nVäitöstiedote:\nUusista ihmisen SIRT2-estäjistä apua entsyymin tehtävän selvittämiseen elimistössä\n\nSilent Information Regulator Human Type 2 (SIRT2)-entsyymi kuuluu histonideasetylaasien proteiiniperheeseen. Tämän lääkeainekemian alaan kuuluvan väitöskirjatyön tavoitteena oli suunnitella ja valmistaa uusia ihmisen SIRT2-entsyymin estäjiä ja tutkia niiden sitoutumista kyseiseen entsyymiin. Voimakkaiden estäjien avulla voitaisiin tutkia paremmin entsyymin tehtäviä ja merkitystä elimistössä. Väitöskirjatyön tuloksena saatiin useita hyviä uusia SIRT2-estäjien runkorakenteita, joita voidaan käyttää uusien SIRT2-estäjien suunnittelussa. Lisäksi löydettiin voimakkaita SIRT2-estäjiä, jotka sitoutuvat eri alueille SIRT2-entsyymissä ja näillä estäjillä pystyttiin osoittamaan selektiivisyyttä joko SIRT1- tai SIRT2-entsyymiä kohtaan.\n\nIhmisestä on tähän mennessä löydetty seitsemän erilaista SIRT-entsyymiä, joita kutsutaan myös sirtuiineiksi. Sirtuiinit tarvitsevat toimiakseen substraattia nimeltään nikotiiniamidi adeniini dinukleotidi (NAD+). Nimensä ”Silent Information Regulator” eli ”hiljaisen tiedon säätelijä” entsyymit ovat saaneet siitä, että ne vaikuttavat toiminnallaan geenien, ja sitä kautta solujen, toimintaan jopa vaimentamalla geenien ilmentymisen kokonaan.\n\nKiinnostus sirtuiineihin on kasvanut, koska on todettu, että ne muodostavat linkin solun metabolian ja vanhenemisen välillä. Alustavat tutkimukset ovat osoittaneet, että terapeuttisesti sirtuiinien estäjillä pystyttäisiin vaikuttamaan ikääntymiseen liittyviin rappeumasairauksiin. SIRT2-estäjiä on testattu muun muassa hermotukikudoskasvaimeen ja Parkinsonin tautiin.\n\nVäitöskirjatyön lähtökohtana oli, että tämä vuonna 1999 raportoidun SIRT2-entsyymin tehtävä ihmisen elimistössä on edelleen pitkälle tuntematon. Lisäksi sillä hetkellä tunnetut muutamat SIRT2-estäjät olivat heikkoja, huonoliukoisia ja myrkyllisiä. Väitöskirjatutkimuksessa SIRT2-estäjien suunnittelun apuna käytettiin SIRT2-entsyymin kiderakenteen antamaa informaatiota entsyymin aktiivisesta paikasta. Tietokoneavusteisen mallinnuksen avulla etsittiin johtolankamolekyylejä eri yhdistetietokannoista ja parhaimmat yhdisteet testattiin SIRT2-entsyymiin. Lisäksi SIRT2-estäjien johtolankamolekyyleinä käytettiin tunnettuja SIRT1- ja SIRT2-entsyymien substraatteja. Väitöskirjatyössä suunnitellut SIRT2-estäjät valmistettiin tunnettuja kemian synteesimenetelmiä käyttäen. SIRT2-estäjien vaikutuksen kohdistumista tutkittiin vertaamalla estäjien sitoutumista SIRT2- ja SIRT1-entsyymeihin (selektiivisyys).\n\nVäitöskirjatyön tuloksena julkaistuja uusia SIRT2-estäjien runkorakenteita voidaan käyttää uusien SIRT2-estäjien suunnittelussa. Lisäksi parhaimmat julkaistut SIRT2- ja SIRT1-estäjät ovat voimakkuudeltaan kansainvälisesti parhaimpien julkaistujen SIRT-estäjien tasoa ja näille estäjille tehdään parhaillaan lisätutkimuksia. Lisäksi valmistetut ja testatut yhdistesarjat toimivat hyvinä työkaluina tutkittaessa estäjien sitoutumista SIRT2-entsyymiin tietokoneavusteisesti. Väitöskirjatyössä saatujen tulosten pohjalta tullaan jatkamaan yhä tehokkaampien SIRT2-estäjien suunnittelua, valmistusta ja testausta.\n\nVäitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja A, Farmaseuttiset tieteet, ISBN 978-951-27-0852-9. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä, sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml\n\nFM Päivi Kivirannan farmaseuttisen kemian ja lääkeainekemian alaan kuuluva väitöskirja Design and Synthesis of Silent Information Regulator Human Type 2 (SIRT2) Inhibitors (Ihmisen SIRT2 (Silent Information Regulator) entsyymin estäjien suunnittelu ja synteesi) tarkastetaan Kuopion yliopiston farmaseuttisessa tiedekunnassa keskiviikkona 10.12.2008 klo 12 alkaen Medistudian auditoriossa ML3. Vastaväittäjänä on professori Antonello Mai, Università Degli Studi di Roma ”La Sapienza”, Italia ja väitöstilaisuuden valvojana FT Erik Wallén Helsingin yliopistosta.\n\nLisätietoja:\nPäivi Kiviranta\nKuopion yliopisto, farmaseuttisen kemian laitos\npuh. 040 355 3660\npaivi.kiviranta@uku.fi\n\nKuopion yliopisto\nViestintä\ntiedotus@uku.fi

ISBN-10:
978-951-27-0852-9
Kieli:
eng
Sivumäärä:
148 s.
Tekijät:
Kivirinta Päivi(diss)
Tuotekoodi 020475
25,00 €