Development of LC-MS methods for quantitative and qualitative analyses of endogenous compounds, drugs, and their metabolities to support drug discovery programs (LC-MS -menetelmien kehittäminen endogeenisten yhdisteiden, lääkeaineiden ja niiden metaboliit, Kyo:n julkaisuja A 103

Mauriala Timo (proviisori) 26.5.2007\nFarmaseuttinen tiedekunta\nFarmaseuttinen kemia\nDevelopment of LC-MS methods for quantitative and qualitative analyses of endogenous compounds, drugs, and their metabolities to support drug discovery programs (LC-MS -menetelmien kehittäminen endogeenisten yhdisteiden, lääkeaineiden ja niiden metaboliittien analytiikkaan lääkekehitysohjelmien tukemiseksi)\n\nVastaväittäjä: Professori Risto Kostiainen, Helsingin yliopisto\nKustos: Dosentti Seppo Auriola, Kuopion yliopisto\n\nVäitöskirjan tiivistelmä:\n\nUusia analyysimenetelmiä lääkekehitystyöhön\n\nVäitöskirjatyössä kehitettiin erilaisia analyysimenetelmiä, joita voidaan hyödyntää lääkekehitysohjelmissa. Kehitettyjen menetelmien tavoitteena on lyhentää lääkekehitystyössä vaadittavia analyyseja, ja sitä kautta nopeuttaa lääkkeiden kehitystyötä ja laskea kokonaiskustannuksia.\nYleistä lääkekehitystyöstä\n\nOn arvioitu, että 5000 lääkekehitystyön kohteena olevaa lääkeainekandidaattia kohden keskimäärin yksi selviää markkinoille lääkkeeksi asti. Tärkeimmät syyt lääkekandidaattien karsiutumiselle jatkokehityksestä ovat niiden huono teho, toksisuus tai huonot farmakokineettiset ominaisuudet.\n\nLääkekehitystyö on erittäin kallista, ja jokainen keskeytynyt lääkekehitysohjelma aiheuttaa valtavat kustannukset. Tämän vuoksi on tärkeää, että huonot lääkekandidaatit pystytään karsimaan jatkokehityksestä mahdollisimman nopeasti. Lääkekandidaattien farmakologisten ominaisuuksien selvittäminen mahdollisimman aikaisessa vaiheessa lääkekehitystä on ensiarvoisen tärkeää.\n\nLääkekandidaatti voidaan karsia jatkokehityksestä esimerkiksi riittämättömän tehon, haitallisuuden tai myrkyllisyyden vuoksi. Näiden ominaisuuksien nopea ja tarkka tutkiminen on kuitenkin melko vaikeaa. Ominaisuuksia voidaan tutkia: 1. määrittelemällä lääkeaineen tehokkuus mittamaalla sen aiheuttamia muutoksia elimistön omissa aineenvaihduntatuotteissa ja välituotteissa tai 2. seuraamalla elimistössä muodostuvia metaboliitteja ja selvittämällä niiden vaikutuksia.\nLääkeaineiden tehon tutkiminen\n\nLääkekandidaattien tehokkuutta voidaan tutkia seuraamalla elimistön omien aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksia, jotka vaihtelevat lääkehoidon seurauksena. Näitä aineenvaihduntatuotteita kutsutaan biomarkereiksi.\n\nVertaamalla lääkkeellä hoidettujen ja hoitamattomien yksilöiden tuloksia keskenään pystytään selvittämään ne aineenvaihduntatuotteet, joiden pitoisuuksissa tapahtuu muutoksia lääkehoidon seurauksena. Aineenvaihduntatuotteita seuraamalla pystytään jatkossa arvioimaan lääkkeen tehoa. Biomarkereiden seuraamista voidaan käyttää lääkekandidaattien tehon arvioinnissa jo aikaisessa kehitysvaiheessa.\nMetaboliatutkimukset\n\nElimistö käsittelee lääkeaineita vierasaineina, jotka pyritään poistamaan elimistöstä metabolian avulla. Metabolia tapahtuu pääasiassa maksassa, ja sen seurauksena saattaa olla inaktiivinen, aktiivinen tai toksinen metaboliitti.\n\nLääkekandidaateista syntyvät metaboliitit vaikuttavat merkittävästi lääkkeen tehoon ja turvallisuuteen, minkä vuoksi metabolisen stabiilisuuden selvittäminen on ensiarvoisen tärkeää. Ongelmana metaboliatutkimuksissa on kuitenkin metaboliittien erittäin alhaiset pitoisuudet. Tämä asettaa vaatimuksia käytettäville analyysitekniikoille ja näytteenkäsittelymenetelmille. Metaboliatutkimukset toimivat tavallisesti "pullonkauloina" lääkekehitystyössä, minkä vuoksi niiden kehittämisellä on iso merkitys lääkekehitystyön läpiviemiseen.\nUusia analyysimenetelmiä\n\nTässä väitöskirjatyössä kehitettiin massasspektrometriaan perustuvia analyysimenetelmiä synteesituotteiden tunnistamiseen, elimistön omien aineenvaihduntatuotteiden pitoisuusmäärityksiin sekä lääkekandidaattien metaboliatutkimuksiin. Lisäksi kehitettiin uusi näytteenkeräysmenetelmä metaboliatutkimuksissa hyödynnettäväksi.\nYhteenveto\n\nTässä väitöskirjatyössä kehitettiin nestekromatografia-massaspektrometriaan perustuvia analyysimenetelmiä erilaisten yhdisteiden tunnistamiseen ja pitoisuusmäärityksiin. Menetelmiä voidaan hyödyntää lääkekehitystyön eri vaiheissa.\n\nVäitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja A. Farmaseuttiset tieteet. ISBN 978-951-27-0841-3. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml\n\nLisätietoja:\nTimo Mauriala\nKuopion yliopisto, farmaseuttisen kemian laitos\npuh. 050 546 9224\nsähköposti: timo.mauriala@uku.fi\n\nKuopion yliopisto\nViestintä\ntiedotus@uku.fi

ISBN-10:
978-951-27-0841-3
Kieli:
eng
Sivumäärä:
126 s.
Tekijät:
Mauriala Timo(diss)
Tuotekoodi 020276
22,00 €