FLUFF-BALL, a Fuzzy Superposition and QSAR Technique - Towards an Automated Computational Detection of Biologically Active Compounds Using Multivariate Methods (FLUFF-BALL, sumea superpositio ja QSAR-menetelmä - Tavoitteena bioaktiivisten molekyylien aut, Kyo:n julkaisuja C 206

Korhonen Samuli-Petrus (FM) 27.1.2007\nLuonnontieteiden ja ympäristötieteiden tiedekunta\nKemia\nFLUFF-BALL, a Fuzzy Superposition and QSAR Technique - Towards an Automated Computational Detection of Biologically Active Compounds Using Multivariate Methods (FLUFF-BALL, sumea superpositio ja QSAR-menetelmä - Tavoitteena bioaktiivisten molekyylien automaattinen tietokoneavusteinen tunnistaminen hyödyntäen monimuuttujamenetelmiä)\n\nVastaväittäjä: Professori Mark S. Johnson, Åbo Akademi\nKustos: Dosentti Mikael Peräkylä, Kuopion yliopisto\n\nVäitöskirjan tiivistelmä:\n\nOtsikko\n\nTässä väitöskirjatyössä on kehitetty uusia laskennallisia menetelmiä, joilla voidaan tietokoneavusteisesti ennustaa molekyylien biologisia vaikutuksia. Kyseiset tekniikat voivat vähentää merkittävästi eläinkokeita, erityisesti nyt kun EU:n uuden kemikaalilainsäädännön johdosta monia teollisuuskemikaaleja aletaan järjestelmällisesti testata. Näitä menetelmiä voidaan myös käyttää tunnistamaan riskiyhdisteitä, jolloin testaukseen käytetyt voimavarat saadaan kohdennettua entistä paremmin.\n\nTeknokemian tuotteiden kirjon ja käytön räjähdysmäinen 1960-luvulla alkanut kasvu on jättänyt jälkeensä valitettavan perinnön, suuren määrän ympäristössä erittäin pysyviä saasteyhdisteitä. Perimmäinen syy tähän on, että monet uudet tuotteet sisälsivät hiiliyhdisteitä, jollaisia luonnosta ei löydy ja sen vuoksi luonnolliset hajotusmekanismit eivät myöskään pysty hävittämään niitä. Vaikka keinotekoisten yhdisteiden pitoisuudet ympäristössä ovatkin hyvin alhaisia, on osoittautunut, että eräillä yhdisteillä on kyky sotkea hormonitoimintaa. Nämä ns. hormonihäiritsijät voivat jo hyvin alhaisissa pitoisuuksissa aiheuttaa merkittävää vahinkoa. Erityisen ongelmallinen on naishormoni, eli estrogeeni, jota tunnistetaan valitettavan suurpiirteisesti jolloin elimistö virheellisesti tulkitsee hyvin monia yhdisteitä ”estrogeeniksi”. Tällaisia estrogeeniä matkivia yhdisteitä kutsutaan ympäristöestrogeeneiksi.\n\nHormonihäiritsijöiden ja muiden ympäristöön kertyvien kemikaalien aiheuttaman vaaran takia EU on, ensimmäisenä maailmassa, ryhtynyt toimenpiteisiin. Tästä konkreettisena esimerkkinä on Helsinkiin perustettava EU:n kemikaalivirasto. Kaikessa yksinkertaisuudessaan uuden kemikaalilainsäädännön, ns. REACH:in, tarkoituksena on kerätä tiedot kaikista teollisuuskemikaaleista sekä testata ne, jolloin vaaralliset yhdisteet voidaan tunnistaa ja poistaa käytöstä. Valitettavasti testaaminen on hyvin hidasta ja kallista. Esimerkiksi vaarallisena pidettyjen aineiden testausohjelmassa on kyetty testaamaan vain muutama satoja molekyylejä vuosikymmenen aikana. Kun otetaan huomioon, että REACH:n puitteissa on tarkoitus rekisteröidä noin 30 000 ja ensimmäisessä vaiheessa testata 1 500 yhdistettä on ilmiselvää, että edessä on todella massiivinen tehtävä.\n\nLaajamittainen testaus on ongelmallista myös siksi, että vaikka monia testejä voidaankin suorittaa soluviljelmillä, johtaa testaus väistämättä myös merkittävään koe-eläinten käyttöön. Tämän vuoksi tietokoneavusteisen mallintamisen käyttö yhdisteiden biologisten vaikutusten selvittämisessä on noussut entistä suuremman mielenkiinnon kohteeksi. Erityisesti rakenne-aktiivisuus-vuorovaikutus, eli SAR, menetelmien, jotka ennustavat molekyylien biologisia vaikutuksia molekyylien rakenteen perusteella, käyttö voisi vähentää merkittävästi eläinkokeiden tarvetta. Ihmisten terveyden ollessa kyseessä eivät nykyiset laskennalliset menetelmät ole vielä riittävän luotettavia, jotta niillä voitaisiin suoraan korvata eläinkokeita. Erityisenä ongelmana on, että useimmat nykyisin käytössä olevat tekniikat voivat käsitellä kerralla vain rakenteeltaan hyvin samankaltaisia molekyylejä, mikä rajoittaa niiden käyttökelpoisuutta käsiteltäessä suuria teollisuuskemikaalikirjastoja. Lisäksi monet SAR-tekniikat vaativat runsaasti asiantuntijoiden työpanosta, mikä nostaa niiden kustannuksia ja hidastaa niiden käyttöä.\n\nTässä väitöskirjatyössä on kehitetty uusi laskennallinen menetelmä, FLUFF-BALL, jota voidaan hyödyntää seulottaessa suuria molekyylikirjastoja. Vanhoihin tekniikoihin verrattuna uuden menetelmän etuina on sen laskennallinen nopeus ja parempi kyky käsitellä rakenteeltaan toisistaan poikkeavia molekyylejä. Tämä nopeuttaa merkittävästi suurten ja rakenteeltaan vaihtelevien molekyylikirjastojen käsittelyä. Kun FLUFF-BALL -menetelmää ja laajimmin käytettyä SAR-tekniikkaa, nimeltään CoMFA, sovellettiin suureen ympäristöestrogeeneistä koostuvaan molekyylijoukkoon havaittiin, että FLUFF-BALL tuotti selvästi parempia tuloksia kuin CoMFA. Pienten ja rakenteeltaan hyvin samankaltaisten molekyylijoukkojen käsittelyssä FLUFF-BALL ei ole aivan yhtä hyvä kuin eräät muut menetelmät, mutta saavutettu tarkkuus oli silti keskiarvoa parempi.\n\nEdellisten etujen lisäksi FLUFF-BALL -menetelmä on myös helpommin automatisoitavissa, jolloin hidas ihmistyö vähenee ja koko analyysiprosessi nopeutuu merkittävästi. Lopullisena tavoitteena on päästä täysin automatisoituun järjestelmään, jolloin ainoastaan käytettävissä olevien tietokoneiden teho rajoittaa analyysinopeutta. Uuden SAR-tekniikan lisäksi tässä väitöskirjatyössä on kehitetty myös uusi tilastollinen monimuuttujamenetelmä, MCSOR, joka mahdollistaa entistä nopeamman SAR-aineistojen tilastollisen käsittelyn. Nopeutensa lisäksi uusi tekniikka kykenee antamaan monien tilastollisten ongelmien kohdalla paremman tilastollisen sovituksen kuin nykyisin yleisesti käytetyt monimuuttujamenetelmät.\n\nKuopion yliopiston julkaisuja C. Luonnontieteet ja ympäristötieteet. ISBN 978-951-27-0684-6\nKuopion yliopisto\nViestintä\ntiedotus@uku.fi

ISBN-10:
978-951-27-0684-6
Kieli:
eng
Sivumäärä:
154 s.
Tekijät:
Korhonen Samuli-Petrus(diss)
Tuotekoodi 020251
22,00 €