Synthesis of Novel Cannabinoid CB1 Receptor Ligands (Uusien kannabinoidi CB1-reseptorin ligandien synteesi), Kyo:n julkaisuja A 97

Parkkari Teija (FM) 9.12.2006\nFarmaseuttinen tiedekunta\nFarmaseuttinen kemia\nSynthesis of Novel Cannabinoid CB1 Receptor Ligands (Uusien kannabinoidi CB1-reseptorin ligandien synteesi)\n\nVastaväittäjä: FT Juhani Huuskonen, Jyväskylän yliopisto\nKustos: Professori Tomi Järvinen, Kuopion yliopisto\n\nVäitöskirjan tiivistelmä:\n\nElimistön omien kannabinoidien synteettiset johdokset: uusia työkaluja kannabinoiditutkimukseen\n\nElimistön omia kannabinoideja käytetään tutkimustyökaluina selvitettäessä elimistön kannabinoidijärjestelmän toimintaa ja merkitystä. Näiden ns. endokannabinoidien ongelmana on kuitenkin nopea entsymaattinen hajoaminen, mikä vaikeuttaa niiden analysointia sekä lyhentää merkittävästi niiden vaikutusaikaa.\n\nTämän väitöskirjatyön tavoitteena oli endokannabinoidien rakenteita synteettisesti muokkaamalla lisätä entsymaattista pysyvyyttä ilman, että biologinen aktiivisuus merkittävästi vähenee. Lisäksi väitöskirjatyössä tutkittiin endokannabinoidi-tyyppisten yhdisteiden rakenne-aktiivisuus-suhteita, joita voidaan hyödyntää uusien lääkeainekandidaattien suunnittelussa.\n\nKannabinoidit ovat kemiallisia yhdisteitä, joiden vielä 80-luvulla uskottiin esiintyvän ainoastaan kannabis-kasveissa. Nykyään kuitenkin tiedetään, että myös elimistö tuottaa omia kannabinoideja, jotka toimivat elimistössä osana hermoston säätelyjärjestelmää. Vaikka kannabinoidien vaikutukset useisiin elimistön perustoimintoihin on tiedetty jo vuosikymmeniä, mekanismi, jolla kannabinoidit toimivat, säilyi pitkään arvoituksena. 1980-luvun lopulla voitiin kuitenkin vihdoin vahvistaa, että elimistössä todellakin on kannabinoidien vaikutuksia välittäviä proteiineja, joita kutsutaan CB1- ja CB2-reseptoreiksi.\n\nElimistön kannabinoidijärjestelmä uutena tutkimusalueena on kiinnostava kohde myös lääkekehitykselle. Kannabinoidijärjestelmän mielenkiintoa lisää se, että terapiakohteita on useita, ja monet niistä ovat sellaisia, joihin ei tällä hetkellä ole sopivaa lääkitystä tai se on riittämätöntä. Kannabinoidien merkittävimpiä terapeuttisia sovelluskohteita ovat tällä hetkellä syömishäiriöt -erityisesti liikalihavuus- glaukooma, tietyntyyppinen kipu sekä erilaiset hermokudoksen tuhoutumiseen liittyvät sairaudet/vammat.\n\nKannabis on ollut lääkkeellisessä käytössä jo vuosisatoja, ja sen tehosta löytyy paljon epävirallista tietoa, mutta sen hyväksyminen lääkkeeksi on hankalaa useistakin syistä. Kannabis sisältää satoja yhdisteitä, joiden yhteisvaikutuksia ei tiedetä. Suurin ongelma lienee kuitenkin kannabiksen huumevaikutukset, joilta on käytännössä mahdotonta välttyä. Uusien, synteettisten kannabinoidien odotetaan kuitenkin tuovan ratkaisun kannabiksen lääkkeellisen käytön ydinongelmiin. Puhtaiden kannabinoidien tutkiminen, modifiointi ja annostelu on helpompaa ja tulokset luotettavampia. Modernein lääkesuunnittelun keinoin on myös mahdollista vähentää tai jopa kokonaan poistaa kannabinoidien huumevaikutukset.\n\nTässä väitöskirjatyössä haluttiin synteettisen kemian keinoin lisätä endokannabinoidien entsymaattista pysyvyyttä, jotta yhdisteitä voitaisiin hyödyntää tehokkaammin tutkimustyökaluina. Vertailtaessa syntetisoituja yhdisteitä endokannabinoideihin voitiin havaita, että ne olivat selkeästi entsymaattisesti pysyvämpiä. Lisäksi niiden biologiset aktiivisuudet olivat samaa luokkaa tai jopa parempia kuin vertailukohtana olevien endokannabinoidien. Työssä kehitettyjä yhdisteitä voidaan siis käyttää endokannabinoidien sijaan erilaisissa biokemiallisissa ja farmakologisissa tutkimuksissa.\n\nVäitöskirjatyössä selvitettiin lisäksi, miten tietyt kemialliset muutokset endokannabinoidien rakenteissa vaikuttavat niiden biologiseen aktiivisuuteen. Näitä ns. rakenne-aktiivuus -suhteita käytetään nyt apuna tietokoneavusteisessa lääkeaineensuunnittelussa. Työssä pystyttiin lisäksi todistamaan, vastoin aikaisemmin julkaistuja tuloksia, että tietyntyyppiset endokannabinoidien johdokset pystyvät aktivoimaan molempia kannabinoidireseptorityyppejä yhtä voimakkaasti. Tämä tarkoittaa sitä, että yhdisteet ovat käyttökelpoisia molempia reseptoreja käsittelevissä tutkimuksissa.\n\nKuopion yliopiston julkaisuja A. Farmaseuttiset tieteet\nKuopion yliopisto\nViestintä\ntiedotus@uku.fi

ISBN-10:
951-27-0415-3
Kieli:
eng
Sivumäärä:
148 s.
Tekijät:
Parkkari Teija(diss)
Tuotekoodi 020239
20,00 €