Development of Analytical Methods for the Characterization of Absorption Cell Models (Uusien määritysmenetelmien kehittäminen lääkeaineiden imeytymisen selvittämiseksi), Kyo:n julkaisuja A 95

Palmgrén Joni (proviisori) 25.11.2006\nFarmaseuttinen tiedekunta\nFarmaseuttinen kemia\nDevelopment of Analytical Methods for the Characterization of Absorption Cell Models (Uusien määritysmenetelmien kehittäminen lääkeaineiden imeytymisen selvittämiseksi)\n\nVastaväittäjä: Professori Risto Kostiainen, Helsingin yliopisto\nKustos: Dosentti Seppo Auriola, Kuopion yliopisto\n\nVäitöskirjan tiivistelmä:\n\nUusia määritysmenetelmiä lääkeaineiden imeytymisen selvittämiseen\n\nVäitöskirjatyössä kehitettiin lääkeaineiden määritys- ja koemenetelmiä, jotka tehostavat soluviljelmien käyttöä farmaseuttisissa lääketutkimuksissa. Kehitetyt menetelmät soveltuvat lääkeaineiden läpäisy- ja imeytymisominaisuuksien vertailuun sekä imeytymistutkimuksissa käytettävien soluviljelmien ominaisuuksien selvittämiseen. Menetelmät tulevat mahdollisesti vähentämään eläinkokeiden määrää lääkekehityksen alkuvaiheissa.\n\nLääketutkimuksen alkuvaiheessa pyritään hylkäämään kelvottomat aineet ja lupaavia aineita kehitetään edelleen aina lääkkeiksi asti. Lääkekandidaattien hylkäämisen pääsyynä on useimmiten niiden huonot farmakokineettiset ominaisuudet (imeytyminen, jakautuminen, metabolia ja erittyminen). Erilaiset koeputkimenetelmät, esimerkiksi soluviljelmät, soveltuvat lääkekandidaattien ominaisuuksien tutkimiseen. Tuloksia käytetään lääkeaineiden elimistössä tapahtuvan imeytymisen ennustamiseen. Perinteiset koe- ja mittausmenetelmät ovat olleet liian hitaita tutkittaessa uusien solumallien ja uusien yhdisteiden ominaisuuksia. Läpäisy- ja imeytymiskokeista saatavien näytteiden analysointi on haastavaa, sillä mitattavat lääkeainemäärät ovat pieniä ja näytteet sisältävät myös paljon epäpuhtauksia.\n\nVäitöskirjatyössä kehitettiin uusi nestekromatografia–sähkösumutusionisaatio–massaspektrometri (HPLC-ESI-MS) menetelmä neutraalien ja positiivisten polyetyleeni glykolien (PEG) samanaikaiseen määrittämiseen. Määritysmenetelmää käytettiin silmän sarveiskalvomallin läpäisevyyden ja rakenteellisten ominaisuuksien tutkimiseen. Toisen menetelmän avulla pystyttiin määrittämään samanaikaisesti useiden lääkeaineiden kulkeutuminen suolenimeytymistä mallittavan Caco-2 solukerroksen läpi. Määritysmenetelmä perustui HPLC erotteluun sekä ultravioletti- ja fluoresenssi-ilmaisimien yhteiskäyttöön. Menetelmällä pystyttiin mittaamaan yhdeksän ominaisuuksiltaan erilaista lääkeainetta samasta näytteestä, mikä nopeutti läpäisykoevaihetta ja näytteiden määrittämistä. Menetelmää on käytetty eri tutkimuksissa ja sillä on määritetty jo yli 17 000 näytettä.\n\nVäitöskirjatutkimuksen aikana havaittiin myös, että läpäisykokeissa ilmenee lääkeaineiden häviämistä. Lääkeainehävikin selvittämiseen suunniteltiin testiseokset sekä kehitettiin erittäin tarkka ja luotettava massaspektrometrinen menetelmä (HPLC-ESI-MS/MS), jolla pystyttiin määrittämään hyvinkin pienet lääkeaineiden häviämiset. Tutkimus osoitti, että lääkeaineita tarttui läpäisykokeissa yleisesti käytettäviin muovivälineisiin. Merkittävämpää oli kuitenkin lääkeaineiden tarttuminen kasvatettujen solujen rakenteisiin, mikä tulisi jatkossa huomioida lääkeaineiden läpäisytutkimuksissa. Kehitetyt määritysmenetelmät osoittautuivat käyttökelpoisiksi ja niitä on käytetty eri tutkimushankkeissa sekä myös yhteistyötutkimuksissa lääketeollisuuden kanssa.\n\nKuopion yliopiston julkaisuja A. Farmaseuttiset tieteet. ISBN 951-27-0413-7\nKuopion yliopisto\nViestintä\ntiedotus@uku.fi

ISBN-10:
951-27-0413-7
Kieli:
eng
Sivumäärä:
115 s.
Tekijät:
Palmgren Joni J(diss)
Tuotekoodi 020238
20,00 €