Intracellular metabolism of bishosphonates - impact on the molecular mechanism of action and side-effects, Kyo:n julkaisuja A 85

Mönkkönen Hannu 4.11.2005\nFarmaseuttinen tiedekunta\nBiofarmasia\nIntracellular metabolism of bisphosphonates - impact on the molecular mechanism of action and side-effects (Bisfosfonaattien solunsisäinen metabolia ja sen merkitys lääkkeen molekulaarisissa vaikutusmekanismeissa ja sivuvaikutuksissa)\n\nVastaväittäjä:Professori Kalervo Väänänen, Turun yliopisto\nKustos: Professori Jukka Mönkkönen, Kuopion yliopisto\n\nVäitöskirjan tiivistelmä:\n\nBisfosfonaattien metabolia ja sen merkitys lääkkeen vaikutuksissa ja mahdollisissa uusissa käyttöaiheissa\n\nBisfosfonaatteja on käytetty jo yli 30 vuoden ajan hoidettaessa erilaisia luusairauksia, joihin liittyy kohonnut luun haurastuminen. Huolimatta pitkäaikaisesta kliinisestä käytöstä bisfosfonaattien tarkka vaikutusmekanismi on ollut epäselvä. Vaikutusmekanismin tunteminen on kuitenkin tärkeää tehokkaan lääkehoidon saavuttamiseksi ja lääkkeen mahdollisten sivuvaikutusten ymmärtämiseksi. Se edesauttaa myös uusien käyttöaiheiden löytymistä.\n\nTässä tutkimuksessa selvitettiin bisfosfonaattien metaboliaa, sen merkitystä lääkkeen vaikutusmekanismissa ja sivuvaikutuksissa sekä mahdollisissa uusissa käyttöaiheissa. Lääkeaineiden metabolialla tarkoitetaan lääkeaineen kemiallista muuttumista elimistössä. Metabolian kautta lääkeaineista muodostuu metaboliitteja, jotka voivat aiheuttaa elimistössä lääkehoidon kannalta toivottuja tai ei-toivottuja vaikutuksia. Tutkimus osoitti, että bisfosfonaattien metabolialla on huomattava osuus lääkkeen vaikutusmekanismissa ja sivuvaikutuksissa. Tutkimuksessa löytyi myös uusi, aktiivinen yhdiste, joka syntyy soluissa lääkehoidon seurauksena ja joka vastaa osaltaan lääkkeen vaikutuksista. Saadut tulokset tukevat bisfosfonaattien soveltuvuutta uusiin käyttöaiheisiin, kuten niveltulehduksen ja syövän hoitoon.\nBisfosfonaattien metabolia voimakasta\n\nBisfosfonaatit jaetaan kahteen ryhmään rakenteensa ja vaikutusmekanisminsa mukaan. Ei-typpeä sisältävät bisfosfonaatit metaboloituvat solun sisällä ATP-analogeiksi, jotka ovat vastuussa tämän bisfosfonaattiryhmän vaikutuksista. Sen sijaan typpeä sisältävät bisfosfonaatit eivät metaboloidu, vaan vaikuttavat solunsisäisen synteesireitin, mevalonaattitien, välityksellä.\n\nTässä tutkimuksessa osoitettiin, että bisfosfonaattien metabolian seurauksena solunsisäiset metaboliittipitoisuudet kohosivat hyvin korkeiksi. Soluun kertyvän metaboliitin määrä korreloi bisfosfonaatin aikaansaamiin vaikutuksiin. Nämä tulokset vahvistivat käsitystä, että metaboloituvat bisfosfonaatit vaikuttavat nimenomaan aktiivisen metaboliitin välityksellä.\nBisfosfonaateille uusi vaikutusmekanismi\n\nAikaisempien tutkimusten mukaan typpeä sisältävät bisfosfonaatit eivät metaboloidu ATP-analogeiksi. Tässä tutkimuksessa kuitenkin löydettiin täysin uusi ATP-analogi (ApppI), jota typpeä sisältävät bisfosfonaatit tuottavat solujen sisällä. Uusi ApppI-molekyyli ei ole kuitenkaan metaboliitti, koska bisfosfonaattia ei ole mukana tämän uuden ATP-analogin rakenteessa. ApppI on lääkeaineen vaikutuksesta syntyvä, solujen tuottama uusi, aktiivinen yhdiste. ApppI aiheutti soluissa samankaltaisia vaikutuksia, kuin ei-typpeä sisältävien bisfosfonaattien aktiiviset metaboliitit.\n\nTämä tutkimus osoitti, että typpeä sisältävät bisfosfonaatit eivät pelkästään vaikuta mevalonaattitien välityksellä vaan myös uuden ApppI-molekyylin kautta. Tähän saakka ei ole tunnettu ainuttakaan lääkeainetta, jonka vaikutuksesta soluissa syntyisi aivan uusi, aktiivinen yhdiste, jonka rakenteessa ei ole mukana itse lääkeainetta.\nBisfosfonaattien metabolian merkitys sivuvaikutuksissa\n\nBisfosfonaatit voivat suun kautta otettuna aiheuttaa haitallisena sivuvaikutuksena ruoansulatuskanavan ärsytystä ja suoraan verenkiertoon laskimon kautta annettuna kuumereaktion. Tämän tutkimuksen mukaan soluihin päässeen bisfosfonaatin määrästä riippuu, kuinka paljon metaboliaa ATP-analogiksi tapahtuu. Kehitettäessä uusia, paremmin imeytyviä bisfosfonaatteja tulee ottaa huomioon, että lisääntynyt imeytyminen voi lisätä haittavaikutuksia ruoansulatuskanavassa. On mahdollista, että ApppI-tuotantoa edeltävät solutapahtumat liittyvät bisfosfonaattien aiheuttamaan kuumereaktioon.\n\nKuopion yliopiston julkaisuja A. Farmaseuttiset tieteet. ISBN 951-27-0403-X\nKuopion yliopisto\nViestintä\ntiedotus@uku.fi

ISBN-10:
951-27-0403-x
Kieli:
eng
Sivumäärä:
63 s.
Tekijät:
Mönkkönen Hannu(diss)
Tuotekoodi 020086
25,25 €