Role of exogenous and cell surface glycosaminoglycans in non-viral gene delivery

Ruponen Marika 24.4.2004\nFarmaseuttinen tiedekunta\nBiofarmasia\nRole of exogenous and cell curface glycosaminoglycans in non-viral gene delivery (Eksogeenisten ja solun pinnan glykosaminoglykaanien rooli ei-virusvälitteisessä geeninsiirrossa)\nVastaväittäjä: Dosentti Pentti Somerharju, Helsingin yliopisto\nKustos: Professori Arto Urtti, Kuopion yliopisto Väitöskirjan tiivistelmä:\nGlykosaminoglykaanit heikentävät viruksettoman geenihoidon tehokkuutta\n\nGeenit ja ympäristö ovat avainasemassa elimistön toiminnassa. Geenit ohjeistavat solut tuottamaan elimistön toimintaa sääteleviä proteiineja. Muutokset geeneissä ja proteiineissa voivat johtaa sairauksiin. Yhä useampaan sairauteen onkin todettu liittyvän häiriö geeni(e)n ja sen seurauksena proteiini(e)n toiminnassa. Perinteisillä lääkeaineilla vaikutetaan proteiinien toimintaan, mutta geenihoidossa proteiinin vajaatuotanto korjataan annostelemalla uutta proteiinia tuottava geeni kohdekudokseen. Nykykäsityksen mukaan useimpien sairauksien taustalta uskotaan löytyvän geneettinen häiriö, ja ihmisen geenikartan selvittyä tietoa sairauksien geneettisistä syistä saadaan kiihtyvällä vauhdilla. Tämän vuoksi voidaankin geenihoitoa pitää laajasti sovellettavana tulevaisuuden hoitomuotona.\n\nGeenin annostelu kohdesoluihin on vaikeaa johtuen geenien suuresta koosta ja negatiivisesta varauksesta: ne eivät pääse solujen seinien läpi kuten lääkeaineet. Tämä on ongelma riippumatta geenin annostelureitistä (suoraan suoneen, iholle, lihakseen, keuhkoihin inhalointi jne.). Geenin annosteluun kohdesoluihin tarvitaan geenikuljettimia, jotka pakkaavat, suojaavat ja kuljettavat sen kohdekudoksen soluihin ja niissä tumaan saakka. Eniten käytettyjä ja tutkittuja geeninkuljettimia ovat muokatut virukset. Infektiossa virukset kuljettavat omia geenejään ihmisen soluihin, ja tätä ominaisuutta käytetään hyväksi geenihoidossa. Vaikka virukset ovat tehokkaita geenikuljettimia, niiden tuotantoon ja turvallisuuteen liittyy ongelmia. Tämän vuoksi virusten rinnalle on kehitetty kemiallisia viruksettomia geenikuljettimia. Näihin kuuluvat ovat erilaiset polymeerit ja liposomit, jotka pakkaavat liuoksessa geenit pieniksi noin 1/10000 millimetrin kokoisiksi hiukkasiksi. Kemialliset geeninkuljettimet ovat melko turvallisia ja helppoja tuottaa, mutta suurin ongelma on niiden tehottomuus geeninsiirrossa. Geeninsiirron mekanismien ymmärtäminen on oleellisen tärkeää geenihoidon kehittämisessä. Tässä työssä osoitettiin elimistön joidenkin sokerien, glykosaminoglykaanien (GAG), estävän geeninsiirtoa kemiallisilla kuljettimilla.\n\nGAG:eja on runsaasti elimistössä solujen pinnalla ja ulkopuolella. Työssä käytettiin erilaisia polymeerejä ja liposomeja geeninkuljettimina ja tutkittiin, miten GAG:it reagoivat näiden pienten ’geenipakkausten’ kanssa. GAG:ien vaikutuksia geeninsiirtoon tutkittiin solujen avulla. Väitöskirjan keskeisin johtopäätös on, että GAG:t heikentävät geeninkuljettimien tehokkuutta. Ne voivat hajottaa ’geenipakkaukset’ tai liittyä niiden pintaan häiriten geeninsiirtoa soluihin. Tutkimuksen perusteella elimistön GAG:t ovat geeninsiirron esteitä ja tärkeä syy kemiallisten geeninkuljettimien suhteellisen heikkoon tehoon. GAG:ien merkityksen ymmärtäminen geeninsiirrossa avaa uusia mahdollisuuksia tehokkaampien ja turvallisempien geeninkuljettimien kehittämiseen.\nKuopion yliopiston julkaisuja A. Farmaseuttiset tieteet. ISBN 951-781-288-4\nKuopion yliopisto\nViestintä\ntiedotus@uku.fi

ISBN-10:
951-781-288-4
Kieli:
eng
Sivumäärä:
74 s.
Tekijät:
Ruponen Marika (diss)
Tuotekoodi 019855
20,00 €