Consequences of activated polyamine catabolism - experimental studies in transgenic mice and a human case report

Suppola Suvikki 5.10.2002\nmolekulaarinen lääketiede\nConsequences of Activated Polyamine Catabolism - Experimental studies in transgenic mice and a human case report\n\nKuopion yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa esitettiin 5.10.2002 tarkastettavaksi FM Suvikki Suppolan väitöskirja Consequences of Activated Polyamine Catabolism - Experimental studies in transgenic mice and a human case report (Polyamiinien kiihtyneen hajotuksen seurausten tutkiminen siirtogeenisissä hiirissä ja potilastapauksessa). Vastaväittäjänä oli professori Erkki Hölttä Helsingin yliopistosta ja väitöstilaisuuden valvojana professori Juhani Jänne Kuopion yliopistosta.\n\nVäitöskirjan tiivistelmä:\n\nPolyamiinit spermidiini ja spermiini sekä näiden esiaste putreskiini ovat luonnon eliöissä laajasti esiintyviä positiivisesti varattuja orgaanisia yhdisteitä. Niiden on osoitettu olevan välttämättömiä solujen lisääntymiselle sekä normaalin alkion kehitykselle. Useissa tutkimuksissa on osoitettu, että polyamiinit vaikuttavat monella eri tavalla mm. nukleiinihappoihin ja proteiinien synteesin säätelyyn, ja tämän takia niiden pitoisuudet ovat soluissa tarkoin säädeltyjä. Vaikka polyamiinien biosynteesiin vaikuttavia entsyymejä ja niiden säätelyä on tutkittu paljon, polyamiinien hajotuksen säätelystä on yhä vähän tietoa.\n\nVäitöskirjatyössä on selvitetty polyamiinien hajotukseen osallistuvan entsyymin spermidiini/spermiini N1-asetyylitransferaasin (SSAT) säätelyä ja sen yli-ilmentämisestä aiheutuvia seurauksia siirtogeenisissä hiirissä ja keratosis follicularis spinulosa decalvans -tautia (KSFD) sairastavassa potilaassa. Tutkimuksia varten kehiteltiin kaksi hiirilinjaa, joissa SSAT on yli-ilmennettynä. MT-SSAT hiirilinjassa SSAT ilmentyy raskasmetalleilla käynnistyvän metallotioniini (MT) säätelyalueen ohjaamana ja MT-SSAT/MT-ODC hiirilinjassa on risteytetty jo aiemmin tuotettu polyamiinien biosynteesiin osallistuvaa entsyymiä, ornitiinidekarboksylaasia (ODC), yli-ilmentävä hiirilinja MT-SSAT hiirilinjan kanssa. KSFD on hyvin harvinainen ja monimuotoinen X-kromosomiin liittyvä sairaus, jonka syy on tuntematon. Työssä tutkittiin ja kromosomikartoitettiin KSFD-tautia sairastava miespotilas. Potilaan fibroblastisoluista tutkittiin soluviljelyolosuhteissa onko X-kromosomissa oleva SSAT geeni kahdentunut, sen seurauksena SSAT proteiini yli-ilmentynyt ja polyamiinien hajotus kiihtynyt.\n\nTutkimuksessa MT-SSAT -hiirten siirtogeenin ilmentymistä tehostettiin raskasmetalli sinkillä sekä polyamiinianalogilla. Polyamiinianalogikäsittelyn seurauksena MT-SSAT-hiirten maksasolujen SSAT aktiivisuus nousi erittäin voimakkaasti ilman, että siirtogeenin lähetti-RNA:n määrissä oli havaittavia muutoksia. Johtopäätöksenä voitiin todeta, että jopa ilman geenin omaa säätelyaluetta, promoottoria, polyamiinianalogi pystyy aiheuttamaan huomattavan SSAT:n aktiivisuuden kasvun posttranskriptionaalisella vaikutusmekanismilla. MT-SSAT/MT-ODC-hiirilinjalla selvitettiin, että kudosten polyamiinipitoisuutta säädellään pääasiallisesti polyamiinien hajotuksen avulla, sillä polyamiinien biosynteesin tehostaminen ei pystynyt korvaamaan kiihtyneen hajotuksen aiheuttamaa spermidiinin ja spermiinin puutosta. Lisäksi tutkimuksessa havaittiin, että polyamiinien hajotuksen kiihtyessä SSAT ja MT-SSAT siirtogeenisten hiirten maksan monet muut, lähinnä solun stressitilaan liittyvät, geenit aktivoituvat aiheuttaen koe-eläinten ennenaikaisen vanhenemisen ja eliniän merkittävän lyhenemisen. KSFD-tautia sairastavalla potilaalla todettiin X-kromosomin käsivarren kahdentuma alueella, jossa SSAT geeni sijaitsee. Potilaan fibroblastisoluilla tehtyjen kokeiden perusteella todettiin, että verrattuna terveen ihmisen vastaaviin arvoihin SSAT aktiivisuus oli kohonnut ja polyamiinien hajotus kiihtynyt. Tutkimuksen perusteella arveltiin, että juuri SSAT:n yli-ilmenemisen ja polyamiinien kiihtyneen hajotuksen seurauksena vähentynyt spermidiinipitoisuus ja lisääntynyt putreskiini ylimäärä aiheuttaisivat osan potilaan ilmiasun muutoksista.\nKuopion yliopiston julkaisuja G. A.I.Virtanen -instituutti. ISBN 951-781-962-5\n\nKuopion yliopisto\nTiedotusosasto\n\ntiedotus@uku.fi\n \n

ISBN-10:
951-781-962-5
Kieli:
eng
Sivumäärä:
64 s.
Tekijät:
Suppola Suvikki (diss)
Tuotekoodi 019734
20,00 €