Role of COMT in striatal dopamine metabolism with a special emphasis on Comt gene disrupted mice

Kuopion yliopiston farmaseuttisessa tiedekunnassa esitettiin 14.12.2002 tarkastettavaksi\n proviisori Marko Huotarin väitöskirja The role of COMT in striatal dopamine metabolism\n with a special emphasis on Comt gene disrupted mice (Katekoli-O-metyylitransferaasi\n (COMT) entsyymin merkitys striatumin dopamiinimetaboliassa). Vastaväittäjänä oli\n professori Raimo Tuominen Helsingin yliopistosta ja väitöstilaisuuden valvojana\n professori Pekka T. Männistö Kuopion yliopistosta. \n\n Väitöskirjan tiivistelmä:\n\n Dopamiini toimii keskushermostossa välittäjäaineena. Striatumissa dopamiini osallistuu motoristen\n toimintojen säätelyyn ja vähentynyt dopaminerginen aktiivisuus striatumin alueella aiheuttaa häiriöitä\n motorisissa toiminnoissa. Parkinsonin taudissa striatumin dopaminerginen aktiivisuus on\n huomattavasti laskenut aiheuttaen taudille tyypilliset oireet. \n\n Valtaosa soluvälitilaan vapautuneesta dopamiinista kuljetetaan spesifisellä kuljetusmekanismilla\n takaisin hermosoluihin joko varastoitavaksi ja käytettäväksi uudelleen tai inaktivoitavaksi\n hapettamalla monoamiinioksidaasin (MAO) vaikutuksesta. Osa soluvälitilaan vapautuneesta\n dopamiinista otetaan ympäröiviin hermotukisoluihin, jossa se inaktivoidaan sekä\n katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) metyloimana että hapettamalla (MAO). Aikaisemmat\n tutkimukset ovat osoittaneet, että dopamiinin takaisinottomekanismi on keskeinen dopaminergisen\n hermovälityksen säätelijä. Sekä MAO:n että COMT:n merkitys on huomattavasti vähäisempi.\n\n Tässä väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin COMT:n merkitystä dopamiinin metaboliassa erityisesti\n striatumin alueella. Pääasiallisena tutkimuskohteena olivat COMT poistogeeniset hiiret, joilla on\n synnynnäinen, täydellinen COMT:n puutos. Tutkimuksessa määritettiin dopamiinin eliminoitumista\n mittaamalla dopamiinin ja sen tärkeimpien hajoamistuotteiden, 3,4-dihydroksifenyylietikkahapon\n (DOPAC) ja homovanilliinihapon (HVA) pitoisuutta solun ulkoisessa tilassa käyttäen\n mikrodialyysitekniikkaa. Lisäksi dopamiini-, DOPAC- ja HVA-pitoisuudet määritettiin\n aivokudoksesta. Määritykset tehtiin sekä ilman käsittelyjä että dopaminergiseen järjestelmään\n vaikuttavien lääkeaineiden annon jälkeen. \n\n Tutkimuksissa havaittiin, että totaalinen COMT:n puutos ei kohota striatumin dopamiinipitoisuutta,\n vaikka dopamiinin hajoamistuotteiden määrät ovatkin muuttuneet. COMT-poistogeenisillä hiirillä\n HVA puuttuu kokonaan ja DOPAC:n pitoisuus on 3-4 kertaa normaalia korkeampi. COMT:n\n merkitys lääkeaineilla kohotetun solunulkoisen dopamiinipitoisuuden säätelijänä, sekä dopamiinia\n vapauttavan että dopamiinin takaisinoton eston jälkeen, näyttää olevan varsin vähäinen. Tulokset\n osoittavat, että COMT:n merkitys korostuu annettaessa dopamiinin esiastetta levodopaa, jota\n COMT myös hajottaa. Levodopa on tehokkain Parkinsonin taudin hoidossa käytettävistä\n lääkkeistä ja osalla Parkinsonin tautia sairastavista potilaista COMT-estäjää käytetäänkin\n levodopalääkityksen lisänä. \n\n\n Kuopion yliopiston julkaisuja A Farmaseuttiset tieteet. ISBN 951-781-158-6 \n\n\n Kuopion yliopisto \n Viestintä \n\n tiedotus@uku.fi

ISBN-10:
951-781-158-6
Kieli:
eng
Sivumäärä:
82 s.
Tekijät:
Huotari Marko (diss)
Tuotekoodi 019698
20,00 €