Gene expression in rat brain:alterations by antipsychotic drugs

Kuopion yliopiston luonnontieteiden ja ympäristötieteiden tiedekunnassa esitettiin\n 25.5.2002 tarkastettavaksi FM Outi Kontkasen väitöskirja Gene expression in rat brain:\n alterations by antipsychotic drugs (Geenien ilmeneminen rotan aivoissa: muutoksia\n antipsykoottisten lääkkeiden vaikutuksesta). Vastaväittäjänä oli professori Claes\n Wahlstedt Tukholman Karoliinisesta Instituutista ja väitöstilaisuuden valvojana\n professori Eero Castrén Kuopion yliopistosta. \n\n Väitöskirjan tiivistelmä:\n\n Väitöskirjassa tutkittiin skitsofrenian hoidon kulmakiven, antipsykoottisen lääkehoidon, vaikutuksia\n geenien ilmenemiseen rotan aivoissa. Geenien ilmenemismäärissä tapahtuvien muutosten oletetaan\n muokkaavan hermosolujen toimintaa säätelemällä geeneistä tuotettavien proteiinien määriä. Tässä\n työssä geenien ilmenemistasoja tutkittiin sekä DNA geenisirujen avulla että in situ hybridisaatio\n -tekniikalla. Tutkimuksessa selviteltiin pääasiassa kahden lääkkeen, tyypillisen antipsykootin\n haloperidolin, ja epätyypillisen antipsykootin klotsapiinin vaikutuksia. Antipsykoottisten lääkkeiden\n tiedetään sitoutuvan hermovälittäjäainereseptoreihin välittömästi annostelun jälkeen, mutta hoidon\n kliininen vaste saavutetaan usein vasta viikkoja kestävän hoidon seurauksena. Viiveen syytä ei\n tiedetä, mutta lääkeannostelu todennäköisesti aiheuttaa aivoissa muutoksia geenien ilmenemisessä.\n Muutoksia etsittiin erityisesti prefrontaaliselta aivokuorelta, jonka on osoitettu liittyvän skitsofrenian\n patologiaan ja joka on eräs antipsykoottisten lääkkeiden kohdealueista aivoissa. Lisäksi\n tutkimuksessa käytettiin soluviljelmämallia tyypillisen antipsykootin, klooropromatsiinin, vaikutusten\n selvittämiseen DNA geenisirujen avulla, ja tutkittiin skitsofrenian kaltaisia oireita aiheuttavan\n MK-801:n vaikutuksia geenien ilmenemiseen rotan aivoissa in situ hybridisaatio -tekniikalla. \n\n Työssä tutkittiin rotan eri aivoalueiden aktivoitumista sekä akuutin että kroonisen haloperidoli- ja\n klotsapiinikäsittelyn jälkeen geenien ilmenemistä merkkinä käyttäen. Tulosten perusteella näyttää\n siltä, että akuutti ja krooninen lääkehoito vaikuttavat enimmäkseen samoilla aivoalueilla, mutta\n krooninen hoito lisää erityisesti prefrontaalisen aivokuoren aktivoitumista molempien lääkkeiden\n vaikutuksesta. Prefrontaalisen aivokuoren aktivoituminen jatkui useita vuorokausia kroonisen\n lääkehoidon lopettamisen jälkeen, mihin saattaa liittyä lääkehoidon päättämiseen liittyvät\n vieroitusoireet. \n\n Työn keskeisin löydös on, että sekä akuutti että pitkäaikainen antipsykoottilääkitys näyttävät\n muokkaavan hermosolujen välisten yhteyksien, synapsien, toimintaan liittyvien geenien ilmenemistä\n aivokuorella. Erityisesti viestiä lähettäviin presynaptisiin hermosolupäätteisiin liittyvien geenien\n ilmeneminen muuttui. Lisäksi kalsiumin solunsisäiseen toimintaan vaikuttavien geenien\n ilmenemismäärissä tapahtui lääkehoidon seurauksena muutoksia. Useat näistä muutoksista\n tapahtuivat prefrontaalisella aivokuorella. \n\n Väitöskirjatutkimuksen tulokset osoittavat, että antipsykooteilla on pitkäaikaisia vaikutuksia\n kroonisen lääkehoidon lopettamisen jälkeenkin ja tulokset vahvistavat prefrontaalisen aivokuoren\n osuutta lääkevasteen kehittymisessä. Antipsykoottinen lääkehoito näyttäisi tutkimuksen mukaan\n muokkaavan erityisesti hermosolujen välisiä yhteyksiä aivokuorella. Tulos on merkittävä ottaen\n huomioon, että viimeaikaisten tutkimustulosten mukaan skitsofrenian patologiaan liittyy synapsien\n epänormaaliuksia aivokuorella, erityisesti sen prefrontaalisella alueella. Tutkimuksen tulokset\n soveltuvat sekä skitsofrenian biologisten taustojen selvittämiseen että uusien potentiaalisten\n antipsykoottisten lääkeaineiden kohdemolekyylien identifioimiseen. \n\n Kuopion yliopiston julkaisuja G. A.I.Virtanen -instituutti. ISBN 951-781-960-9 \n\n\n Kuopion yliopisto \n Tiedotusosasto \n\n tiedotus@uku.fi \n

ISBN-10:
951-781-960-9
Kieli:
eng
Sivumäärä:
88 s.
Tekijät:
Kontkanen Outi (diss)
Tuotekoodi 019618
20,00 €