Genetic causes of mitochondrial complex I deficiency in children, Acta Universitatis Ouluensis D Medica 904

Mitokondrion kompleksin I häiriöiden perinnölliset syyt lapsilla Mitokondriot ovat soluorganelleja, joiden tärkein tehtävä on tuottaa energiaa solun toimintoihin oksidatiivisen fosforylaation avulla. Reaktioketjun muodostavat viisi entsyymiä, joista kompleksi I on suurin sisältäen 46 alayksikköä. Näistä 14 on mitokondrion oman genomin (mtDNA) koodaamia, ja loput koodataan solun tumassa. Kompleksin I toiminnan häiriöt ovat tavallisin solun energiantuotannon häiriöistä. Lapsuusiällä mitokondriotaudit ilmenevät vaikeina aivo-lihassairauksina tai monielinsairauksina. Ennuste on yleensä huono, ja suurin osa potilaista menehtyy sydämen ja keuhkojen toiminnan häiriöön tai metaboliseen asidoosiin jo imeväisiällä tai varhaislapsuudessa. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää lapsuusiän kompleksin I toiminnan häiriöiden syntysyitä. Analysoimme mtDNA:n koodavan alueen konformaatioherkällä geelielektroforeesilla (CSGE), lisäksi sekvensoimme yhdeksän tuman geeniä, jotka koodaavat konservoituneimpia kompleksin I alayksiköitä. Uusien mtDNA:n emäsmuutosten vaikutusta kompleksiin I selvitimme bakteerimallin avulla. Lisäksi tutkimme kompleksin I rakentumista ja ilmentymistä proteiinitasolla. Tuloksena löysimme neljä tunnettua patogeenistä mtDNA:n geenimuutosta, 3460G>A, 10191T>C, 11778G>A ja 14487T>C, yhdeksältä lapsipotilaalta. Lisäksi löysimme kaksi uutta mtDNA:n mutaatiota, 3866T>C MTND1 geenistä ja 4681T>C MTND2 geenistä. 4681T>C johtaa Leu71Pro muutokseen, ja sen todettiin vaikuttavan kompleksin I rakentumiseen. 3866T>C aiheuttaa puolestaan Ile187Thr muutoksen, ja sen todettiin johtavan entsyymin epästabiiliin rakenteeseen bakteerimallissa. Tutkimustuloksemme perusteella mtDNA:n geenimuutoksilla on merkittävä osuus lapsuusiän kompleksin I toiminnan häiriöiden syntyyn. Lisäksi yleensä Leberin näköhermotautia aiheuttavien mutaatioiden, 3460G>A ja 11778G>A, kliiniset oireet vaihtelevat aikaisempaa tietoa enemmän.

ISBN-10:
951-42-8287-6
Kieli:
ENGL
Tekijät:
Hinttala Reetta
Tuotekoodi 013667
14,00 €